可利新产品知识

可利新®

产品概要及竞争对手血管加压素生理作用血管加压素(抗利尿激素)作用在远曲小管和集合管细胞膜上的V2受体(AVPR2)，使Gs蛋白与腺苷酸环化酶耦联，导致细胞内的cAMP增加，从而激活蛋白激酶A。蛋白激酶Ac活化水通道蛋白2(Aquaporin2)，使其附着在顶膜上，形成水通道，增加水的再吸收。因为水的再吸收增加，使体内血液含量上升，从而导致血压上升，并促使血液渗透压降低。血管加压素作用在周边血管表皮细胞上V1a受体(AVPR1a)，活化Gs蛋白，引起一连串第二信使作用(磷脂肌醇(phosphatidylinositol)与钙离子)，导致细胞内钙离子浓度增加，使平滑肌产生收缩，因而增加血压。在肾脏中在心血管系统中加压素受体分布及其作用加压素受体分布主要分布组织受刺激后产生的作用V1（Gq）血管平滑肌血管收缩V2（Gs）肾集合管血管内皮细胞抗利尿作用凝血因子的释放V3（Gq）垂体

释放ACTH

（促肾上腺皮质激素）半胱氨酸1精氨酸8酪氨酸2苯丙氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7半胱氨酸1亮氨酸8酪氨酸2异亮氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7SSSS血管加压素催产素垂体后叶素半胱氨酸1精氨酸8酪氨酸2苯丙氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7半胱氨酸1赖氨酸8酪氨酸2苯丙氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7SSSSSS甘氨酸9甘氨酸9甘氨酸9血管加压素特利加压素可利新由血管加压素演变而来3个甘氨酸（甘氨酰残基）与N端结合，使可利新能够在体内缓慢释放在第8位精氨酸替代为赖氨酸，能够选择性作用于V1受体可利新副作用改善后的特性血管加压素治疗产生的问题心脏血压凝血机制皮肤治疗水平远小于毒性水平，不会造成显著的心脏改变收缩压和舒张压的升高，这种作用对肝肾综合征极重要不会对患者凝血能力产生影响，也不会引起凝血功能紊乱同样减少皮肤的血供。但这也证明了其血管收缩活性。这只是一种轻度的副作用，尤其当急诊以止血为首要任务时可利新血管收缩，子宫收缩，肠蠕动，肝糖原合成，血小板聚集可利新通过V1受体发挥作用

血管加压素与特利加压素比较

特利加压素又称三甘氨酰赖氨酸加压素，是合成的激素原，在体内被内皮肽酶切除甘氨酰基，缓慢释放活性成分，作用于V1受体，副作用少，半衰期长内皮肽酶切除Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2AVPGly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2TP适应症与规格【适应症】治疗食管静脉曲张出血。【规格】1mg（相当于0.86mg特利加压素）。可利新®机制可利新®三甘氨酰基赖氨酸加压素药理作用：张孝盈，世界感染杂志2011年第11卷第1期可利新的作用机制减少所有内脏器官的血流肠道毛细血管床收缩门静脉血压降低降低曲张静脉内的压力药理学特性静脉注射可利新后，在内皮肽转化酶作用下甘氨酰残基与母体化合物分离，缓慢持久地释放赖氨酸加压素。在单次静脉推注后，可利新产生高于治疗浓度的赖氨酸加压素浓度时间最长达6小时。尚无可利新缓慢输注的药代动力学数据。可利新的生物活性较后叶加压素更持久，无需持续静脉输注。具有生物活性的赖氨酸－加压素(LVP)从无活性的特利加压素中缓慢释放，由于LVP的代谢消除与释放平行，因此其浓度可在最低有效浓度和毒性浓度之间维持4-6小时。

用法用量-食管静脉曲张出血本品推荐开始剂量为2mg，缓慢进行静脉注射（超过1分钟），同时监测血压及心率。维持剂量每4～6小时静脉给药1～2mg，直至出血得到控制，治疗时间为24～48小时。临床通常使用3-5天。建议每日最大剂量120～150µg/Kg。如出血还未得到控制，应考虑采用其它治疗方法。

适应症比较生长抑素奥曲肽可利新翰唯适应症严重急性食道静脉曲张出血。严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。胰、胆和肠瘘的辅助治疗。胰腺手术后并发症的预防和治疗。糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。肢端肥大症缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征预防胰腺手术后并发症与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管—胃静脉曲张出血的紧急治疗治疗食管静脉曲张出血食管胃底静脉曲张出血HRS可利新vs血管加压素

天然发生强力的、非选择性血管收缩作用必须持续静脉输注(短的T1/2：10–35minutes)用于静脉曲张出血，但临床益处未得到安慰剂对照研究证实副作用限制了其使用:全身血管收缩作用激活纤维蛋白溶解酶原加入硝酸盐显著降低副作用药物治疗–血管加压素血管加压素全身血管收缩

容易出现腹痛、血压升高等副作用（~50%病人）

必须使用输注(短的半衰期)

与硝酸盐(硝化甘油)一起使用

已淡出BOV一线止血药物市场血管收缩药物治疗–生长抑素生长抑素(生长激素释放激素抑制剂)

选择性地收缩内脏血管床的血管

起效缓慢

短半衰期，需要滴注IoannouGetal.,Cochranereview2003:CD002147可利新vs生长抑素作用机制不同生长抑素需要持续输注，可利新可以静脉推注，使用更加方便，尤其是急救途中生长抑素对于肝硬化患者肾功能无积极作用；Ginèsetal.1992该研究质疑了生长抑素在肝硬化患者中的使用，因为他们发现生长抑素显著降低肾血浆流量、肾小球率过滤和自由水清除率。这对于肝硬化患者具有较大影响，可能导致尿毒症，从而加速肝肾综合症

生长抑素未被证明能够降低BOV死亡率药物治疗–生长抑素生长抑素在BOV上的用法用量第一剂250g静脉注射维持剂量每小时250g持续滴注持续使用72小时生理盐水稀释药物治疗–生长抑素生长抑素的品牌雪兰诺Serono:思他宁®Stilamin

(250g+3mg)国产仿制药品（如翰康、和宁等）生长抑素药物治疗–奥曲肽奥曲肽瑞士诺华研发生长抑素的长效合成类似物本品为一种人工合成的八肽环状化合物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，但作用较强且持久，半衰期较天然抑素长30倍奥曲肽的其它用途胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状预防胰腺术后并发症经手术、放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败的肢端肥大症患者

奥曲肽生长抑素药物治疗–奥曲肽奥曲肽在BOV上的用法用量持续静脉滴注，每小时25µg持续使用5天生理盐水稀释可利新VS奥曲肽作用机制不同奥曲肽对于肾功能无积极作用Cochrane分析的第二份报告中，Ioannouetal.(2003b)强调“无单项研究或荟萃分析显示生长抑素或奥曲肽能减少静脉曲张出血的死亡率。”他们得出结论，可利新是唯一降低急性食管出血死亡率的药物。日治疗费用比较CPA2012Q1hospitalpurchasepriceDailycostisbasedonstandarduseforBOV药物名称单价/支日治疗费用生长抑素(思他宁)0.25mg/H,6mg/Day594元/3mg1188奥曲肽(善宁)0.025mg/H，0.6mg/Day117元/100ug702特利加压素(可利新)5mg-8mg/Day432元/支2160特利加压素(翰唯)5mg-8mg/Day430元/支2150总结药物止血效果提高生存率改善肾功能使用方法副作用血管加压素强有力的收缩血管无明确证据无输注2/3患者出现严重不良反应生长抑素止血有效无明确证据无静注+输注少见奥曲肽止血作用微弱无明确证据无输注少见特利加压素选择性强有力收缩血管唯一有证据提高生存率明显改善静注轻微可利新临床应用注意事项（1）胃肠道反应恶心、呕吐、肠管张力增高，运动亢进，引起腹痛，肠蠕动增加出现大便次数增多机制：收缩平滑肌的作用措施：在非急诊时，大量临床试验将静推改为静脉输注，可减少此类反应有临床研究显示：足三里按摩法能缓解或减轻症状11.张英,等,中国实用医药,2009,4(6):197-198.可利新临床应用注意事项（2）心率减慢机制：引起冠状动脉收缩，窦房结、传导系统议期间的供血减少升高血压，压力感受器反射增强，迷走神经紧张性增高，通过这一负反馈机制，心率减慢措施：严密监测心率及心电图，减慢推注速度心电图只要无明显心肌缺血表现，仍可继续使用张英,等,中国实用医药,2009,4(6):197-198.可利新临床应用注意事项（3）在治疗休克时，使用可利新12h后患者尿量会增加，可能出现稀释性低钠血症机制：抗利尿作用肾有效灌注量和肾小球滤过率增加，影响钠的排出大量水分重吸收后潴留于体内，使得自由水的清除减少稀释性低钠血症措施：需监测血钠等电解质变化，及时补钠张英,等,中国实用医药,2009,4(6):197-198.可利新的临床应用BOV的疗效：•快速控制静脉曲张出血•与其他静脉曲张出血疗法无明显差异•唯一能够降低急性静脉曲张出血死亡率的血管活性药物•有限的副作用（副作用最小，不限制使用）对肝肾综合症的肾功能获益作用-还需进一步研究在利尿剂抵抗腹水中潜在的作用可能有助于改善难治性感染性休克相关的低血压，