2023年执业药师考试A版药剂学冲刺讲义

第十章药物制剂的稳定性一、概述

（一）稳定性研究的意义与内容

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和限度,是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂稳定性研究的意义在于：ﻫ1.保证药品质量,作到安全、有效、稳定ﻫ2.用于指导新药及其剂型的研制开发ﻫ3.减少损失,发明经济效益ﻫ(二）研究方法

应用化学动力学的原理与方法来评价药物制剂的稳定性。ﻫdC/dt=-kCn

式中,dＣ／dｔ-药物的降解速度；k－反映速度常数;C-反映物的浓度；n-反映级数;n＝0为零级反映；n=1为一级反映。

零级反映速度与反映药物的浓度无关。

一级反映速度与反映药物的浓度成正比。ﻫ１．制剂中药物降解速度ﻫ一级速率方程dC/dt＝－kＣ

零级速率方程ｄC/dt=k

2.制剂中药物降解分数与时间关系

一级动力学方程lｎＣ=-kｔ+lnC０

零级动力学方程C0－C＝ktﻫ３.制剂药物半衰期与有效期

一级降解:有效期：t0.９＝０.１054/kﻫ半衰期：t1/2＝0.693/k

4.药物制剂稳定性与温度T的关系ﻫk=Aｅ－E／RTk：药物降解速率常数

lnk=－Ｅ／RT+lnAE:降解反映活化能

(最佳选择题)

一般药物的有效期是ﻫA.药物的含量降解为原含量的95％所需要的时间

B.药物的含量降解为原含量的80％所需要的时间ﻫC.药物的含量降解为原含量的5０%所需要的时间

Ｄ.药物的含量降解为原含量的90％所需要的时间ﻫＥ．药物的含量降解为原含量的70％所需要的时间［答疑编号]ﻫ『对的答案』Ｄ(配伍选择题）ﻫA.１天ﻫB.５天ﻫＣ.8天

D.11天

E.72天ﻫ１.某药的降解反映为一级反映，其反映速度常数k=0.０096天-1，其有效期t0.９是[答疑编号]

『对的答案』D２.某药的降解反映为一级反映，其反映速度常数ｋ=0.0096天-1，其有效期t１／２是［答疑编号]

『对的答案』E（三)制剂中药物化学降解的途径ﻫ1．水解反映ﻫ1）酯类(含内酯):ﻫ盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品,及具有内酯结构的毛果芸香碱、华法林钠等。ﻫ２）酰胺(含内酰胺)：ﻫ氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类，及利多卡因、对乙酰氨基酚等。ﻫ2.氧化反映ﻫ(１)酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。

(2）烯醇类药物:维生素Cﻫ(3)其它类药物:芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近,噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。具有碳-碳双键的药物如维生素A或维生素Ｄ的氧化,是典型的游离基链式反映。

3.其他反映

（１)异构化:ﻫ光学异构化可分为外消旋化和差向异构化：左旋肾上腺素的外消旋化;毛果芸香碱、麦角新碱的差向异构化ﻫ维生素A的几何异构化。

(2)聚合:氨苄青霉素ﻫ(3)脱羧：对氨基水杨酸钠、普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸。ﻫﻫ二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法ﻫ(一）处方因素

1.pH值的影响（液体制剂)ﻫ(１)药物的水解受H+或OH-催化，故应通过实验拟定最稳定pＨｍ。ﻫ（2)ｐH对氧化反映的影响。如吗啡在pH=4稳定;VC注射液在pH=6.０~6.2稳定。ﻫ２.广义酸碱催化:缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。

3.溶剂的极性影响ﻫ溶剂作为化学反映的介质，其极性对药物的水解反映影响很大，可用介电常数来说明这种影响。ﻫ4.离子强度影响（催化反映中)

制剂处方中往往需要加入一些无机盐,如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化,加入缓冲剂调节pH值等，这些电解质的离子强度增大也许导致药物降解速度改变,因此存在离子强度对药物降解速度的影响。ﻫ5．表面活性剂影响：胶束对药物的稳定作用，但吐温８0可使维生素D的稳定性下降。

6．处方中辅料的影响：如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用ﻫ(最佳选择题）

影响药物制剂稳定性的处方因素不涉及ﻫＡ.pH值

B.广义酸碱催化

C.光线

Ｄ.溶剂

E.离子强度[答疑编号]

『对的答案』Ｃ（二)环境因素

1.温度的影响ﻫ一般说来，温度升高，反映速度加快。

解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。

2.光线的影响ﻫ光可以引发链反映（氧化反映）。ﻫ解决方法：生产、包装、贮存避光。ﻫ3.空气中（氧）的影响

氧的存在加速氧化反映的进行。ﻫ解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及互相溶解性能)、金属络合剂，生产中通惰性气体（ＣＯ２、N2)ﻫ4.金属离子的影响ﻫ微量金属离子的存在对自氧化反映有显著的催化作用。ﻫ解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂,如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等ﻫ5.湿度和水分的影响（对固体制剂）ﻫ加速水解反映、氧化反映等的进行。ﻫ控制环境湿度,选择适当包材。

６.包材影响药物制剂稳定性

不同材料防水透气等性能不同。塑料的重要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。ﻫ(最佳选择题)

制剂中药物的化学降解途径不涉及ﻫＡ．水解ﻫB.氧化ﻫC.异构化

D.结晶ﻫＥ.脱羧[答疑编号]

『对的答案』Ｄ（多项选择题）ﻫ影响固体药物氧化的因素有

A.温度

B．离子强度

Ｃ.溶剂

D.光线

Ｅ.pH值[答疑编号]

『对的答案』AＤ（三）药物制剂稳定化的其他方法ﻫ1.改善剂型与生产工艺ﻫ(1）制成固体剂型ﻫ（2)制成微囊或包合物

（３）采用直接压片或包衣工艺ﻫ２.制成稳定的衍生物

3.加入干燥剂及改善包装ﻫ(多项选择题)ﻫ提高药物制剂稳定性的方法有

A．制备稳定衍生物

B．制备难溶性盐类

C.制备固体剂型

Ｄ.制备微囊ﻫE．制备包合物[答疑编号]ﻫ『对的答案』ABCＤEﻫ三、固体药物制剂的稳定性ﻫ(一)固体药物制剂稳定性的一般特点ﻫ1.一般属于多相反映(气、液、固）在不同相间发生不同类别的反映。

2.降解速度慢，规定分析方法精确ﻫ３.降解反映一般始于固体表面，导致表里变化不均一

４．固体制剂的均匀性较液体差ﻫ5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象

(二)固体制剂稳定性的影响因素

1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系

（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同ﻫ（2)制剂的制备过程会带来晶型的改变

2.固体药物制剂的吸湿

(１）微量的水分均可加速药物的降解ﻫ(2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等ﻫ(3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下,包装应注意防湿ﻫ３.固体制剂间的互相作用

ﻫ四、药物稳定性实验内容与方法ﻫ稳定性实验的基本规定是：

１.稳定性实验涉及影响因素实验、加速实验与长期实验。影响因素实验合用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察,用一批原料药进行。加速实验与长期实验合用于原料药与药物制剂，规定用三批供试品进行；ﻫ2．供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、环节应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的,其处方与生产工艺应与大生产一致；

3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;ﻫ4.加速实验与长期实验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;ﻫ5．研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性实验中,应重视降解产物的检查。

（一）影响因素实验(强光、高温、高湿)ﻫ为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。

（二)加速实验（一般为4０℃、RH为7５%、放置6个月）ﻫ预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。ﻫ(三）长期实验(室温留样考察，三年）。

为制定药物有效期提供依据。ﻫ（四）经典恒温法（药物的降解速度与温度的关系)ﻫ方法依据:Ａrrhenｉus公式:ﻫk=Ａ·e－Ｅ/RＴｋ:药物降解速率常数ﻫlnｋ=-Ｅ/RT+lnAＥ:降解反映活化能

由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1／2＝0.693/ｋ;有效期：t0.９＝0.１054/ｋ。

(多项选择题)

药物稳定性加速实验法是

Ａ．温度加速实验法

Ｂ.湿度加速实验法

C.空气干热实验法

D.光加速实验法

E.隔绝空气实验法[答疑编号]

『对的答案』ABD(最佳选择题)

关于药品稳定性的对的叙述是ﻫA.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与pH值无关

Ｂ.药物的降解速度与离子强度无关

C．固体制剂的赋形剂不影响药物稳定性

D.药物的降解速度与溶剂无关ﻫE.零级反映的反映速度与反映物浓度无