ACS抗凝全面管理策略的探索

ACS抗凝全面管理策略的探索无论采取何种治疗方式，

抗凝都是ACS的重要治疗策略JAmCollCardiol,2008.51(2):p.210-47.EurHeartJ,2011.32(23):p.2999-3054.美国医学会杂志中文版.2007,26(6):374-375ACS抗缺血抗血小板抗凝……PCI：经皮冠状动脉成形术CABG：冠状动脉旁路移植术ACS抗凝需要全面管理应对所有疾病类型覆盖所有患者群体适应所有治疗方案STEMIUA/NSTEMI老年患者肾功能不全患者糖尿病患者……PCI溶栓保守治疗实现ACS抗凝全面管理的核心：

有效权衡获益/风险缺血、再发MI、卒中……出血不同ACS亚型，出血存在差异：

STEMI患者面临更高出血风险与UA/NSTEMI相比，STEMI患者因血管病变本身及治疗方案增加出血风险患者比例（%）大出血所有ACSUAACS患者发生大出血的概况溶栓及联用血小板GPIIb/IIIa抑制剂与STEMI大出血相关EurHeartJ.2003;24:1815-1823.变量校正OR95%CIP值溶栓1.451.07-1.970.017血小板GPIIb/IIIa抑制剂1.951.40-2.70<0.0001溶栓+血小板GPIIb/IIIa抑制剂2.091.35–3.230.0009

ACS患者基线情况与出血风险直接相关

老年及肾功能不全患者出血风险显著增高，尤其应重视此类人群的出血与缺血平衡EurHeartJ.2003;24:1815-1823.变量校正OR95%CIP值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001肾功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响：再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性EurHeartJ.2009;30:1457-1466.大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天输血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)

相对缺血事件，出血对远期预后的影响更为严重

ACS抗凝全面管理策略的探索给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换STEMI领域抗凝策略的探索UA/NSTEMI领域抗凝策略的形成给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换STEMI领域抗凝策略的探索UA/NSTEMI领域抗凝策略的形成UA/NSTEMI抗凝选择：

依诺肝素的疗效和安全性已获循证依据证实TESSMA荟萃分析*：依诺肝素治疗的UA/NSTEMI患者在所有时间点的死亡/再梗构成的复合终点事件发生率均降低18%-20%Antman,E.M.,Cohen,M.,Radley,D.,etal.,Circulation,1999.100(15):p.1602-8.*汇总分析TIMI11B和ESSENCE临床试验的结果在UA/NSTEMI患者PCI治疗中进一步体现获益SYNERGY研究中未交叉用抗凝药人群进行分析发现，依诺肝素连贯治疗较UFH治疗显著降低死亡或MI风险达15%（P=0.006）JAMA,2005.294(20):p.2594-600死亡或MI发生率（%）随访时间（天）普通肝素依诺肝素UA/NSTEMI抗凝策略：

权威指南更新促成逐步完善2002ACC/AHA2007ACC/AHA2011ACCF/AHAUA/NSTEMI患者在24h内不行CABG的情况下,依诺肝素的抗凝效果优于普通肝素(IIa类推荐，A级证据)UA/NSTEMI患者在住院期间给予依诺肝素，持续8天(I类推荐，A级证据)JAmCollCardiol,2002.40(7):p.1366-74JAmCollCardiol,2007.50(7):p.e1-e157.Circulation,2011.123(18):p.2022-60.小结循证依据已充分证实依诺肝素用于UA/NSTEMI患者保守治疗及PCI治疗的疗效和安全性权威指南的逐步更新，促成UA/NSTEMI抗凝策略趋向成熟和完善给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换STEMI领域抗凝策略的探索UA/NSTEMI领域抗凝策略的形成STEMI抗凝之路面临诸多挑战针对高龄、肾功能不全等特殊人群的获益/风险进行权衡实现STEMI患者的理想净获益，需要个体化方案的探讨给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换基于治疗方案选择和药物自身药代动力学特点进行考量满足导管室直接PCI患者快速抗凝的需要给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换STEMI领域抗凝策略的探索UA/NSTEMI领域抗凝策略的形成权衡各类人群的获益/风险，进行个体化剂量设计ExTRACT–TIMI25研究中：根据患者年龄和肾功能情况进行了依诺肝素剂量调整：并且针对使用不同溶栓剂的亚组进行了分析

依诺肝素

<75y:30mg负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(HospDC)

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(HospDC)EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73

依诺肝素CrCl≤30：1.0mg/kgq24h按年龄按肾功能无论何种治疗方案和基线情况，

依诺肝素使STEMI患者净获益达14%~22%

PCI治疗4总体人群1溶栓治疗5(特异性溶栓药)糖尿病患者6肾功能不全2（CrCl<30ml/min）性别3RRR17%P=0.019RRR18%P<0.001RRR22%P<0.001RRR14%P=0.02(女性）P=0.001(男性)RRR17%RRR14%P<0.0011.AntmanEM,MorrowDA,McCabeCH,etal.NEnglJMed2006;354:1477-882.FoxKA,AntmanEM,MontalescotG,etal.JAmCollCardiol2007;49(23):2249-553.MegaJL,MorrowDA,OstörE,etal.Circulation.2007;115(22):2822-84.GibsonCM,MurphySA,MontalescotG,etal.JAmCollCardiol2007;49(23):2238-46

5.GiraldezRR,NicolauJC,CorbalanR,etal.EurheartJ,2007；28(13):1566-736.MorrowDA,AntmanEM,MurphySA,etal.AmHeartJ.2007;154(6):1078-84,30天临床净获益（死亡、非致死性MI或大出血）不同年龄患者均体现理想的获益/风险75岁以下：多减少27次缺血性事件，仅增加4次出血事件75岁以上：多减少22次缺血性事件，仅增加2次出血事件非致命性心梗非致命性紧急血运重建死亡非致命性TIMI大出血Dataonfile依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险与UFH相比，依诺肝素在随访30天时显著降低主要终点事件（死亡＋非致命性心梗）风险达17%(9.9%vs12.0%，P<0.001)EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73相对风险:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依诺肝素普通肝素051015202530随访时间（天）03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28依诺肝素实现更佳临床净获益与UFH组相比，随访30天时，依诺肝素组三项预设的临床净获益复合终点事件率均更低(P＜0.001)30天临床净获益复合终点的发生率EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73RRR14%RRR18%新型抗凝药用于ACS的安全剂量尚在探索中ARISTOTLE、AVERROES研究证实：阿哌沙班5mgbid减少房颤患者卒中及其他血栓栓塞事件的疗效和安全性ACS患者安慰剂阿哌沙班2.5mgbidp.o.10mgqdp.o.10mgbidp.o.20mgqdp.o.NEnglJMed,2011.365(11):p.981-92NEnglJMed,2011.364(9):p.806-17.Circulation,2009.119(22):p.2877-85阿哌沙班组出血风险增加

阿哌沙班以相当于房颤患者的服用剂量预防ACS急性缺血，却未能实现理想的净获益阿哌沙班申请适应征获FDA优先审查权APPRAISE研究因出血事件终止研究安全剂量的确定并非一蹴而就FDA专家小组否决利伐沙班用于治疗ACSATLASACS2溶栓试验数据缺失NEnglJMed,2012.366(1):p.9-19小结权衡各类人群的获益/风险，进行个体化剂量设计的依诺肝素给药方案，使得各种基线情况、接受不同治疗的STEMI患者全面实现临床净获益给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换STEMI领域抗凝策略的探索UA/NSTEMI领域抗凝策略的形成平衡PCI患者的缺血-出血风险，需要恰当的给药时机ExTRACT-TIMI25主研究中有4676例患者行PCI术，对术前依诺肝素的给药时机做了严密的设计：追加0.3mg/kgiv.不再次给药BrJClinPharmacol.2005;60:364-73JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.8h12h依诺肝素1mg/kg皮下注射，有效抗凝时间至少可保持8小时，12小时后，抗凝活性将回落至0.5AXaIU/ml使抗Xa活性保持在0.5以上最后一次给药依诺肝素显著降低PCI患者缺血事件发生率随访结果：依诺肝素组30天的死亡或非致死性再梗、卒中和MI发生率均显著低于UFH组30天的缺血事件发生率JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.RRR22%RRR27%RRR67%P=0.001P=0.006P＜0.001在PCI患者，依诺肝素较UFH实现更佳临床净获益综合权衡有效性和安全性，依诺肝素组30天死亡、MI和大出血复合事件发生风险较UFH降低22%30天临床净获益发生率JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.RRR22%P＜0.001给药时机的确定需考量药物的作用机制OASIS-5研究：磺达肝癸钠药物机制导致导管内血栓增加

权威指南不推荐磺达肝癸钠单独用于PCI上游治疗JNEnglJMed,2006.354(14):p.1464-76.与UFH和LMWH不同，磺达肝癸钠对于组织因子途径抑制物没有影响，对接触性血栓的预防作用较弱导管内血栓发生率（%）P=0.001OR=3.59（1.64-7.84）给药时机确定需考量药物的作用机制：

PCI术不推荐交叉抗凝交叉用药增加PCI患者出血风险交叉使用UFH，依诺肝素治疗组出血风险增高：

-依诺肝素→UFH(OR=2.68)-UFH→依诺肝素(OR=3.89)依诺肝素连贯治疗组获益显著：-30天死亡和（或）MI风险较UFH连贯治疗组降低17.9％，且不增加出血风险。AmHeartJ,2006.152(6):p.1042-50.NEnglJMed,2006.354(14):p.1464-76.AmCollCardiol,2007.50(7):p.e1-e157ACC/AHA明确指出：从PCI术前至整个PCI过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝药未考量依诺肝素药动学数据，导致过度抗凝依诺肝素1mg/kg

ih.，疗效持续8hPCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上即加用一次普通肝素过度抗凝依诺肝素产生的抗Xa因子活性仍处于高峰状态OASIS-5SYNERGY基于ExTRACT-TIMI25研究，

ACC/AHA给出STEMI依诺肝素抗凝的详细推荐2007年指南更新，IA级推荐依诺肝素为LMWH抗凝治疗之选，并给出详细的用药建议，2009年STEMI/PCI指南合并更新保留此推荐I IIa IIb IIIA因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝治疗方案依诺肝素抗凝方案:<75岁，肾功能正常：初始30mg静推,15min后继以皮下注射1.0mg/kgq12h；≥75岁：不予静推用药，0.75mg/kgq12h皮下注射；肌酐清除率<30ml/min：不予静推给药，1.0mg/kg/24h皮下；推荐持续给予克赛®维持剂量至8天，或使用至出院（未到8天）。PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药<8h，无须额外给依诺肝素；如最后一次皮下给药时间为8~12h，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。BAAntmanEM,HandM,ArmstrongPW,etal.Circulation.2008;117(2):296-329小结给药时机的把握需充分考量药物的作用机制依诺肝素有效抗凝时间持续8小时，基于这一机制灵活调整PCI术前抗凝方案，实现PCI患者更佳临床净获益给药剂量的摸索给药时机的把握给药方法的转换STEMI领域抗凝策略的探索UA/NSTEMI领域抗凝策略的形成PPCI患者的获益有赖于快速可靠的抗凝BrJClinPharmacol,2005.60(4):p.364-73.Lancet,2011.378(9792):p.693-703依诺肝素静脉注射起效迅速、抗凝效果可预测

-依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射立即起效，抗Xa活性超过0.5IU/ml，有效抗凝时间可维持2.7小时依诺肝素可有效对抗ACS病理机制中起关键作用的因素：-与内皮细胞的亲和力和抗炎作用较弱-对vonWillebrand因子释放和糖蛋白Ib/IX受体作用显著保障STEMI患者90min内行PPCI有效降低STEMI患者缺血风险PPCI：直接PCISTEMI→PPCIPPCI依诺肝素0.5mg/kgiv.×4.6d用或不用血小板GPIib/IIIa受体抑制剂UFHiv.×4.1d合用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂时50～70U/kg，不合用时70～100U/kg依诺肝素ih.UFHiv.或ih.随访30天结果依诺肝素较UFH显著降低死亡、再发MI或ACS、或紧急血运重建次要终点事件发生风险41%（11.3%vs.6.7%，P=0.015）Lancet,2011.378(9792):p.693-703ATOLL研究设计：随访时间（天）次要终点发生率（%）依诺肝素RRR41%PPCI术前静脉注射依诺肝素，显著降低缺血风险权衡缺血-出血平衡，依诺肝素改善主要终点依诺肝素降低死亡、并发MI、手术失败或大出血主要终点达17%（34%vs.28%，P=0.06）患者百分比（%）RRR17%Lancet,2011.378(9792):p.693-703依诺肝素在PPCI患者中实现显著临床净获益平均使用依诺肝素4.6天治疗较UFH（4.1天）降低死亡、并发MI、大出血终点事件发生危险达32%（15%vs.10%，P=0.03）患者百分比（%）RRR32%Lancet,2011.378(9792):p.693-703小结基于依诺肝素静脉注射起效迅速、抗凝效果可预测的特点，以及有效对抗ACS病理机制中关键因素的特性，灵活转换给药方式，为PPCI患者实现显著净获益多项临床研究的荟萃分析：

在STEMI患者，依诺肝素临床净获益优于普通肝素27,000例患者的荟萃分析研究显示：依诺肝素临床净获益（死亡/再发MI/大出血）优于UFHEurHeartJ,2007.28(17):p.2077-86.最终临床广泛获益

抗凝药物研发RCT研究在经选择人群中验证疗效和安全性上市后出血或其他不良反应的监测临床实际应用验证试验结果的可靠性真实世界安全性监测显示：无论CRUSADE出血评分分层如何，接受LMWH治疗的NSTEMI患者大出血比例显著低于UFHJACCCardiovascInterv,2010.3(11):p.1166-77大出血事件发生率（%）CRUSADE评分

依诺肝素在ACS领域的应用

得到权威机构的一致推荐

病种/治疗方式推荐机构指南名称推荐类别证据级别STEM