散剂 颗粒剂 胶囊剂 丸剂

韩丽妹复旦大学药学院药剂学教研室1第六章散剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂

2一、固体剂型的制备工艺粉碎过筛混合造粒压片散剂药物颗粒剂片剂胶囊剂胶囊剂3二、固体制剂的口服吸收过程崩解片剂胶囊剂以剂型因素为主的药物从制剂中释放、溶出的过程以生理因素为主的药物通过生物膜吸收的过程溶出固体药物粒子吸收溶解于吸收部位体液的药物体内药物一般口服固体制剂吸收快慢的顺序：散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂(素片)>薄膜衣片>肠溶衣片>丸剂4散剂胶囊剂素片丸剂肠溶衣片薄膜衣片颗粒剂12345675三、固体制剂的溶出Noyes-Whitney方程：dc/dt：溶出速率D：溶质在介质内扩散系数V：溶出介质体积δ：扩散层厚度S：固体药物的表面积Cs：药物的溶解度C：t时溶液浓度在一定条件下当Cs》C时，方程可简化为：6NoyesWhitney方程药物的吸收是受扩散控制的过程，吸收速度与S、CS、k成正比对于确定的固体药物，在温度一定时CS和k为常数，可以改变的参数为S增大药物与体液的接触面积（应用分散度大的药物细粉），可以提高溶出速度7改善药物的溶出速度增大药物比表面积、提高溶解度、增大溶解速度常数

微粉化

提高温度改变晶形制成固体分散体

提高搅拌速度8第一节散剂(powders)散剂系指一种或多种药物与适宜辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂。分为内服散剂、溶液散、煮散（布包散剂煎服）、眼用散和外用散剂等一般散剂能通过6号筛的不少于95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛的不少于95%；眼用散应能全部通过9号筛9散剂特点比表面积大，溶出速度快，具有易分散、奏效快特点外用散覆盖面积大，起保护和收敛作用制备简单，易分剂量，适用于小儿服用贮存,运输,携带方便10在中药中应用较多，中国药典一部收载散剂通则散剂为制备其它剂型的基础，可进一步制备成胶囊剂、颗粒剂、丸剂或片剂用于深部组织创伤及溃疡面的外用散剂，应在清洁避菌环境下配制11散剂的制备散剂制备流程：粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装12粉碎将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。目的：减小粒径，增加比表面积意义：有利于混合均匀提高溶出速度和生物利用度提高分散度有利于从天然药物中提取有效成分13粉碎方法与器械干法粉碎药物经干燥（水分<5%)后进行粉碎湿法粉碎难以研细药物如樟脑、冰片、薄荷脑等要求特别细度的难溶性药物如珍珠、滑石等采用水飞法14常用粉碎器械研钵实验室小量制备球磨机(ballmill)借撞击与研磨作用进行粉碎结构简单，密闭操作，粉尘少，适用于毒，剧或贵重药物，吸湿性强药物。便于制备无菌产品。操作方法适当，可得10μm左右微粉1516流能磨(fluid-energymills)利用高压气流使药物的颗粒之间以及颗粒与室壁之间碰撞而产生强烈的粉碎作用粉碎过程温度不升高，适用于抗生素、酶及低熔点或其它对热敏感药物可得5μm大小均匀微粉17筛分粉末粗细一般用过筛法分级散剂：细粉，通过6号筛(100目)的细粉含量不少于95%难溶性药物、收敛剂、吸收剂、儿科或外用散：最细粉，通过7号筛（120目）的细粉含量不少于95%眼膏剂中混悬的药物：小于极细粉，全部通过9号筛(200目)有不良嗅味和刺激性的药物：不宜粉碎太细胃中不稳定的药物：不宜粉碎太细，分解加速水溶性药物，不必粉碎太细18筛分设备药筛冲眼筛(金属板):粗颗粒筛分和编织筛(金属丝或非金属丝):细粉药筛孔径用筛号表示:一~九号筛工业用标准筛用“目”数表示筛分设备:摇动筛和振荡筛19散剂的混合混合操作以含量均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。(1)混合方法实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。大生产多用：搅拌、容器旋转方式。(2)混合器械研钵、V型混合筒、三锥混合机、槽形混合机、双螺旋锥形混合机、气流混合机等20为混合均匀，必须考虑的问题各组分的混合比例等量递加混合法（配研法）倍散：在小剂量的剧毒药中添加一定量的充填剂制成的稀释散各组分的密度与粒度各组分的黏附性与带电性含液体或易吸湿成分的混合形成低共熔混合物21分剂量目测法重量法容量法22散剂质量要求粒度通过6号筛的细粉含量不少于95%，外用散通过7号筛的细粉含量不少于95%

外观均匀度取散剂适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑干燥失重除另有规定外，减失重量不得超过2.0%。水分除另有规定外，不得超过9.0%

装量差异单剂量、一日剂量包装散剂量差异限度不得超过规定。23散剂的吸湿与贮存吸湿：当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末吸附水分子的现象临界相对湿度CRH：水溶性的药物粉末在较低相对湿度环境时不吸湿，但当提高相对湿度到某一定值时，能迅速增加吸收量，此时的相对湿度CRH作为散剂吸湿性大小的衡量指标：CRH越大越不易吸湿。贮存：散剂应密闭贮存，含挥发或易吸湿性药物的散剂，应密封贮存。24第二节颗粒剂（granules)颗粒剂(granules)系指药物粉末与适宜的辅料混合制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。分为：可溶性、混悬性和泡腾性颗粒剂25颗粒剂特点(同散剂比较)

飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较小；服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；必要时可对颗粒包衣，使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等；注意多种颗粒的混合物，可能因颗粒大小或粒密度差异较大产生离析现象，导致剂量不准确。26颗粒剂制备物料粉碎过筛混合制软材辅料制粒干燥整粒分级或包衣分剂量颗粒剂27颗粒剂质量检查1、外观：干燥、均一、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解2、粒度：不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，不得过15%3、干燥失重：除另有规定外，不得过2.0%。4、水分除另有规定外，不得超过6.0%4、溶化性：取颗粒10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒，应全部溶化(充许有轻微混浊)；混悬性颗粒剂，应能混悬均匀；泡腾性颗粒遇水立即产生二氧化碳，5min内完全分散或溶解在水中。5、装量差异：重量差异限度不得过规定胶囊剂是仅次于片剂和注射剂的第三大剂型第三节胶囊剂(capsules)胶囊剂系指将药物(或药物与辅料的混合物)填装于空心硬质胶囊壳或密封于弹性软质胶囊壳中制成的固体制剂。硬质或软质胶囊壳（囊材）一般以明胶、甘油和水以及其他药用材料为原料制成.一、胶囊剂的概念、分类与特点胶囊剂的分类胶囊剂主要分为硬胶囊和软胶囊两大类硬胶囊剂(hardcapsules)

系将一定量的药物(或药材提取物)或加适宜的辅料制成均匀的粉末或颗粒,填装于空心硬胶囊壳中而制成.软胶囊剂（softgelatincapsules)

系将一定量的药物(或药材提取物)溶于或分散在适宜的赋形剂中,再用压制法(或滴制法)使之密封于球形或橄榄形软质胶囊中.缓释胶囊剂控释胶囊剂肠溶胶囊剂（entericcapsules)结肠靶向胶囊剂(colon-targetedcapsules)胶囊剂的特点可掩盖药物的苦味及臭味提高药物的稳定性：隔离药物与外界,避开水分、空气与光线生物利用度较高：不需加入黏合剂和外加压力，胃肠道中易分散、溶出、吸收液态药物固体化,如含油量高的药物或液态药物可制成软胶囊可以延缓药物的释放和定位释药不宜制成胶囊剂的药物药物的水溶液或稀乙醇溶液—胶囊壁溶化风化性药物—使胶囊壁软化易吸湿潮解性药物—胶囊壁干燥变脆（处方改善，可延缓或预防胶囊壁变脆）易溶性、刺激性药物如溴化物、碘化物、氯化物—刺激胃黏膜二、硬胶囊剂

(一)空胶囊的组成与规格主要囊材为明胶由骨、皮水解而制得A型明胶用酸水解制得，等电点pH7-9B型明胶

用碱水解制得，等电点pH4.7-5.2以骨骼明胶和猪皮明胶混合使用较理想骨明胶质地坚硬、性脆透明度差猪皮明胶可塑性、透明度好空胶囊制备时常需加入的辅料：增塑剂（甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等，增加韧性与可塑性）增稠剂（琼脂，减少流动性）遮光剂（TiO2，适用于光敏感性药物）着色剂（食用色素，为了美观和便于识别）防腐剂（尼泊金，为了防止霉变）以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择。空胶囊制备工艺系由囊体和囊帽组成。制备流程:

溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整理等六道工序可由自动化生产线完成生产环境应达10000级，温度10～

25℃，RH35%～

45%空胶囊的规格与质量规格由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，一般常用的是0～5号。号数由小到大,容积由大空胶囊号数012345溶积（ml)0.750.550.400.300.250.15空胶囊的号数与容积00012345（二）硬胶囊剂的制备工艺1.物料的处理与填充粉碎至适宜粒度的纯药物若能满足填充要求,可直接填充多数药物因流动性等问题,需加入一定的稀释剂、润滑剂—如：蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁药物与附加剂的填充小剂量制备—用胶囊板手工填充大量生产—自动填充机胶囊的封口目前生产中多使用锁口式胶囊,密封性好,不需封口使用非锁口型(平口套合)空胶囊，为了防止泄漏，需要进行封口封口材料—不同浓度的明胶液三、软胶囊剂

（一）软胶囊剂的组成与质量控制软胶囊囊壳由明胶、增塑剂、水三者所构成。明胶与增塑剂比例对软胶囊制备和性质影响大,常用增塑剂为甘油、山梨醇或二者混合物。适宜比例：

干明胶：干增塑剂：水＝1:(0.4-0.6):1软胶囊主要特点是可塑性强、弹性大1.药物与附加剂对软胶囊质量的影响

对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充。液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物(乙醇、酮、醛等)均不宜制成软胶囊。液体药物pH以2.5-7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。影响软胶囊成型的因素1.药物与附加剂对软胶囊质量的影响

对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充。液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物(乙醇、酮、醛等)、O/W型乳剂均不宜制成软胶囊。液体药物pH以2.5-7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。影响软胶囊成型的因素2.药物为混悬液时对胶囊大小的影响

为求得适宜的软胶囊大小可用“基质吸附率”(baseadsorption)来计算，既1g固体药物制备的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算：

根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。影响软胶囊成型的因素基质吸附率=基质重量/固体药物重量（二）软胶囊的制备方法滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。滴制时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。压制法目前生产上主要采用旋转模压法四、胶囊剂的质量要求外观应整洁，无黏结、变形或破裂，无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。水分一般不超过9.0％装量差异测定20粒0.3g以下者,装量差异限度为±10.0%0.3g或0.3g以上,装量差异限度为±7.5%崩解度或溶出度应符合规定中国药典规定硬胶囊崩解时限为30分钟,软胶囊崩解时限为1小时五、包装与贮存由胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响。高温、高湿度（>60%相对湿度）使包装不良的胶囊剂变软、发黏、膨胀或染菌，崩解时间延长、溶出速度改变一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25℃、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏。

第四节丸剂一、概念与特点丸剂（pills）系指药物与适宜的辅料以适当的方法制成的球状或类球状的固体制剂。包括滴丸、糖丸、小丸（微丸）一般供口服应用(一)分类滴丸剂系指固体或液体药物与基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球并冷凝而制成的丸状制剂,主要供口服糖丸系指以适宜大小的糖粒或基质为核心，用糖粉和其他辅料的混合物为撒粉材料，选用适宜的黏合剂或润湿剂制丸，并将主药以适宜的方法分次包裹在糖丸中而制成的制剂小丸（微丸）系指将药物与适宜的辅料均匀混合，选用适宜的黏合剂或润湿剂以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。其粒径应为0.5-3.5mm滴丸剂的特点设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；基质容纳液态药物量大，可使液态药物固形化；用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点；发展了耳、眼科用药的