肺部真菌病(用)

侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗施毅南京军区南京总医院呼吸科2008.11.01概念流行病学诊断治疗真菌按形态分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、毛霉属酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属双相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等霉菌酵母菌双相真菌—组织胞浆菌37°C–酵母相27°C–菌丝相Candida最常见的致病真菌Aspergillus概念——IFI指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染（ClinicalMicrobiologyReview,1997;10:477）侵袭性真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用特点深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织）全身播散真菌败血症症状多严重、死亡率高达50%～90%，曲霉感染死亡率最高（90%）肺部真菌感染

侵袭性真菌感染

(InvasiveFungalInfection，IFI)IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等IPFI分为原发性和继发性两种侵袭性肺部真菌感染

(InvasivePulmonaryFungalInfection，IPFI)概念流行病学诊断治疗病原菌数量%排列顺序凝固酶阴性葡萄球菌3908321金黄色葡萄球菌1928162肠球菌1354113念珠菌属

93484

大肠杆菌70065克雷白菌属66256肠杆菌属5574.57铜绿假单胞菌属54248锯杆菌属17719链球菌属173110院内感染血培养病原菌分离率EdmondMBetal.ClinInfectDis1999;29;239-4410935标本1995-1998年美国

1981

1986

199119960.60.40.20.0每10万人中的病死率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的病死率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病

中华医学杂志2003；83（5）病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势EpidemiologyofsepsisintheUS

Martinetal.NEJM(2003)348;1546-15540225,000150,00075,00025,000

5,0001,00015,00079818385898791939597992001

No.ofCasesofsepsis**********************NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates,AccordingtotheCausativeOrganism,1979-2000+**********************+++++++++++++++++++++革兰阳性菌革兰阴性菌真菌

高危患者增多认识（诊断意识）提高诊断技术提高

其他病因死亡率的下降侵袭性真菌感染逐渐增多的原因LeslieS,etal.Valueinhealth2002;5:26-34四种主要致病真菌的致病谱演变趋势1994-1996年间美国SFI住院患者病种构成的变化我国念珠菌种类的变化菌种1985-1992（%）1996-2002（%）白念珠菌80-9043-75热带念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌1-614-21克柔念珠菌15-27葡萄牙念珠菌12-5首都医科大学附属北京朝阳医院陈惠德念珠菌感染为主，但呈下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势真菌致病菌种的变迁特点概念流行病学诊断治疗临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限，并有时效性？结果的评判困难，难以确定病原性危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查诊断困难真菌学检查：培养＋涂片镜检组织病理检查（PAS、银染）抗体检测抗原、菌体成分和代谢产物检测（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR实验室检查赵蓓蕾，施毅，桑红，主编.现代肺部真菌病学.北京:人民军医出版社,2004血浆β-葡聚糖检测诊断IPFI（1）表1.各组研究对象血浆1,3-β-D-葡聚糖浓度（pg/ml）组

别nβ-D-葡聚糖浓度IFI组细菌性肺炎组真菌定植组健

康

组3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51血浆β-葡聚糖检测诊断IPFI（2）表2.IPFI组不同真菌感染患者血浆β-D-葡聚糖浓度组

别nβ-D-葡聚糖浓度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隐球菌感染患者组织胞浆菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7表3.不同阈值时血浆β-D-葡聚糖检测的敏感性、特异性、PPV和NPV阈值（pg/ml）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）10152025100908470356291100455684100100929186两个分隔的世界微生物学家临床医师侵袭性念珠菌感染的特征特征不明显发热：各种抗菌治疗无效，或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛，干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍胸部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵入性肺曲霉病（IPA）的特征晕轮征实变新月征D10-20D5-10D0-5侵袭性真菌感染的诊断宿主因素临床特征组织侵入真菌学InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14侵袭性肺部真菌感染的诊断宿主因素临床特征组织病理真菌学诊断IPFI要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病；分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别++侵袭性肺部真菌感染诊断—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数<0.5×109/L，且持续>10d⑥持续应用类固醇激素3周以上⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等⑤存在移植物抗宿主病2.T<36℃或>38℃和以下之一：①60d内有过持续性中性粒细胞减少，>10d②30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗③有侵袭性真菌感染病史④患有艾滋病临床特征侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征主要特征1.侵袭性肺曲霉的影象像学特征：早期结节实变影数天后出现晕轮征10-15天肺实变区液化出现空洞，或新月征次要特征2.肺孢子菌的影像学特征：毛玻璃样间质病变低氧血症（细胞免疫抑制患者）1.肺部感染的症状和体征2.出现新的肺部浸润影3.持续发热96小时，经积极抗菌治疗无效侵袭性肺部真菌感染诊断—微生物学1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）3.合格痰或支气管肺泡灌洗液新生隐球菌培养阳性4.血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）连续2次阳性（Elisa）5.血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）阳性6.血液标本隐球菌抗原阳性微生物学2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性确诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征+组织侵入证据+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。宿主因素临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床特征+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据拟诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征+真菌学或至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征侵袭性肺部真菌感染的诊断要点

级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）概念流行病学诊断治疗当前治疗IFI的一线抗真菌药物两性霉素B（AmB）：多烯类（普通与含脂制剂）广谱，疗效肯定（几乎所有深部真菌），但毒性大AmB含脂制剂：毒性降低，价格昂贵氟康唑（FCZ）：三唑类抗菌谱窄，对霉菌无效，对酵母和双相真菌好，其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳（已出现耐药，全球平均0.7%，我国9.8%），但对非白念株菌耐药率升高，如对克柔，光滑念珠菌效果差耐受性好，毒性低，可穿透血脑屏障，可透入眼球伊曲康唑（ITZ）：三唑类耐受性好，抗菌谱广，对曲霉有效对多种念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效对克柔，光滑念珠菌有效（FCZ耐药）羟基伊曲康唑新的抗真菌药寻找新药的必要性治疗深部真菌病现有药物疗效不够满意毒性大，不良反应多第二代三唑类伏立康唑

Voriconazole已上市泊沙康唑Posaconazole

Ⅲ期雷夫康唑Ravuconazole

Ⅲ期棘球白素

Echinocandins卡泊芬净

Caspofungin已上市米卡芬净Micafungin

Ⅲ期伏立康唑作用机制：抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：同伊曲康唑药效学：口服吸收迅速，但呈非线性药代特性；个体差异大与遗传有关（亚洲人＜15%～20%为低代谢型）－将导致个体重现性差，增加毒副作用；生物利用度96%，蛋白结合率58%，体内分布广，组织中浓度＞血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg代谢：在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢清除：本品不能经透析清除；尿排出78%～88%（原形＜5%），粪18%～27%

抗真菌作用（棘球白素类）：

对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用，实验感染中亦有效

对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效作用机制

为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁

与其他抗真菌药无交叉耐药

卡泊芬净适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者。

剂量：第一日70mg，此后每日50mg，静滴1h，疗程1个月；每日最高剂量不超过100mg。

不良反应：发生率＞1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等；实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等

卡泊芬净抗真菌感染防治策略WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌防治策略预防性治疗（所有高危患者）经验性治疗早期积极治疗确诊治疗预防性治疗目的最大限度地减少IPFI的可能对象（应审慎评估）高危但无真菌感染证据的人群（如长期严重粒细胞减少，有潜在发生侵袭性真菌感染的危险）内容降低对真菌的暴露程度（保护环境，避免建筑施工!）提高宿主自身抵抗力（G-CSF）预防性使用抗真菌药一般预防高危患者防止吸入曲霉孢子保护环境，及时处理漏水，不用布饰家具，不布置花卉，避开建筑施工有IPFI发病时应加强监测，消毒，清除感染源靶向预防艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑，伊曲康唑预防隐球菌病异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药实体器官移植受者可用氟康唑，伊曲康唑预防真菌感染合理选择预防药物广谱（覆盖念珠菌和曲霉）口服给药（方便且提高患者依从性）可靠的药代动力学特征IPFI的预防性治疗按拟诊治疗——早期经验性治疗经验治疗的重要性IFI诊断困难、需要时间长治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗

长期，明显的中性粒细胞减少症持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗效差不能排除侵入性真菌感染治疗用药综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物按临床诊断治疗——先发治疗预澈治疗或先发治疗（Pre-emptivetherapy）在高危患者进行系统性连续监测每周2次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测如果发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗按确治疗——靶向治疗靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗综合考虑药物特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性选择药物药物选择及用法首选（静脉）可选（静脉）口服初始治疗VCZ6mg/kg,Q12h,d1,4mg/kg,Q12hITZ或AmB1mg/kg/d，或AmB脂质体3－5mg/kg/dVCZ400mg/d,或ITZ口服液400mg/d补救治疗CAS70mg,d1,50mg/d或VCZ（初始未用者）或AmB脂质体VCZ或ITZ危及生命IPA的联合治疗CAS+VCZ或AmB脂质体（VCZ单药治疗失败时，仍可用于联合治疗）病情稳定后改单药静脉或口服侵袭性肺曲霉病（IPA）《热病》桑福德抗微生物治疗指南（38版）深部真菌感染首选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑，或两性霉素B脂质剂型或标准制剂联合用药：伏立康唑＋卡泊芬净，常规推荐替代治疗：卡泊芬净各种方案如患者疗效好，2~3周后改用伏立康唑口服米卡芬净、阿尼芬净和泊沙康唑均对曲霉病有效，但尚未批准作为适应证或开始使用伏立康唑，7-10天疗效不好，改用两性霉素B脂质体，或联合治疗镰孢霉病（镰刀菌病）伏立康唑两性霉素B，或脂质体两性霉素B，或泊沙康唑感染类型治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB（3-5mg/kg/d

IV），ABLC（5mg/kg/d

IV），卡泊芬净（第一天70mgIV，随后50mg/d

IV），米卡芬净（100－150mg/d

IV；尚未确定标准剂量c），泊沙康唑