CCB肾科共识(精品)

CCB在肾性高血压中的治疗应用陈香美解放军总医院全军肾脏病研究所肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容慢性肾脏病(CKD)的定义肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，有或无GFR下降，可表现为下面任何一条：GFR<60ml/(min/1.73m2)≥3个月，有或无肾脏损伤证据病理学检查异常；肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常。分期描述GFR[ml/(min/1.73m2)]1

肾损伤

GFR正常或增加≥90

2肾损伤GFR轻度下降60-89

3GFR中度下降30-594GFR严重下降15-295肾衰竭<15（或透析）

慢性肾脏病的分期MDRD（ModificationofDietinRenaldisease)研究：1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。CRF的黑人人群中，高血压发病率为93%；CRF的白人人群中，高血压发病率为81%；由肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压发病率为85%；由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压发病率63%；GFR50—80ml/min/1.73m2CRF人群，高血压发病率为65%；GFR10—20ml/min/1.73m2CRF的人群，高血压发病率为90%；肾性高血压的流行病学调查50％－75％的慢性肾病患者同时患有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素K/DOQI.AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290.高血压：肾脏损伤的关键因素之一DamageHypertensionProteinuriaOtherGFRHypertensionProteinuriaOtherKidneyFailureIgAN中高血压发生率并不低，高达39.62%；随着年龄增大,其发生率也逐步上升；随着病程的延长,其发生率也有一定的增加,超过5年者高血压高达67.7%,一旦Scr≥133mol/L,则高血压发生率高达80%以上。因此,IgAN高血压问题应引起临床医师高度重视，早期监测IgAN患者的血压，及时发现高血压并予恰当有效的治疗是IgAN治疗的重要方面解放军总医院540例IgA肾病高血压发生率的分析庄永泽、陈香美等中华内科杂志2000；16：363肾性高血压的流行病学调查病因人数构成比（％）原发性肾小球肾炎98249.07高血压肾损害34317.14糖尿病肾病23812.04多囊肾1035.14药物性肾损害783.90慢性肾盂肾炎753.75梗阻性肾病351.75狼疮肾炎341.70痛风肾损害241.15缺血性肾损害221.052001例透析病人病因分布肾性高血压的流行病学调查解放军肾脏病专业委员会2004年收缩压降幅（mmHg）慢性肾衰竭发生减少的比例2～1535％16～2040％20以上60％结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生肾功能损伤导致CVD发生危险升高RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25事件/1000病人年P<0.001P=0.32P=0.13P<0.001051015202530血肌肝≤1.5mg/dl血肌肝>1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT肾脏研究积极降压能够有效延缓肾功能的衰退BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容肾性高血压的发病机理肾排钠障碍细胞外液容量扩张肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活交感神经兴奋性增高内源性洋地黄样物质前列腺素/缓激肽异常内皮源性收缩与舒张因子改变肾髓素合成减少肾单位数目少内皮与血管CCB的基础研究L型钙通道（Nicardipine阻断）内质网线粒体Ca2+InsP3R(2-APB阻断)RyR(Ryanodine阻断)SERCA(TG阻断)PTPCa2+Ca2+单转运蛋白Ca2+Ca2+Na+Na、Ca交换蛋白细胞外细胞内配体依赖型钙通道钙激活型钙通道Ca2+Ca2+Ca2+细胞膜上钙泵Na,HCa2+[Ca2+](1.3M)[Ca2+](100NM)细胞外，细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡CCB的基础研究钙通道及钙信号细胞胞浆内钙池变化的调节：与钙敏感性感受器动态结合与细胞器内钙库钙交换胞浆钙与内质网钙库内钙的交换：内质网膜的钙泵（SEACApump）把胞浆钙泵入内质网内质网膜上钙通道介导钙库钙进入胞浆（IP3敏感型钙通道、Ryanodine敏感型钙通道）NatureReviewMolecularCellBiology.JULY,2003,三种门控通道介导钙离子进入细胞：配体依赖型钙通道电压依赖型钙通道钙激活型钙通道两种通道介导钙离子移出细胞：细胞膜上钙泵（PMCA）Na/Ca交换体（NCX）CCB的基础研究钙通道及钙信号胞浆钙与线粒体内钙离子的交换：内质网膜上钙通道释放钙使胞浆局部钙离子增高（hotspots）激活线粒体膜上单项转运通道胞浆钙进入线粒体线粒体膜上Na/Ca交换体（MNCX）负责将线粒体内钙移入胞浆中胞浆钙与核内钙的交换：核膜与内质网共用质膜上的转运子和受体，其具体的机制不明。NatureReviewMolecularCellBiology.JULY,2003,CCB的基础研究钙通道及钙信号在激活反应过程（”onreactions”）中外界刺激外钙内流内钙释放形成SecondMessengers胞浆钙增高大部分钙与“Buffers”结合少部分钙激活效应器出胞作用、代谢反映、收缩反映、转录、生殖、增殖反应无生物学效应细胞钙信号动态与稳态的变化CCB×抑制心肌Ca2+跨膜内流，降低心肌收缩，减少耗能及耗氧；抑制窦房结自律性和房室传导；抑制兴奋-收缩耦联，扩张外周血管；抑制支气管、泌尿、生殖、肠胃道平滑肌的收缩；抑制多种腺体分泌；抑制血小板聚集；长期作用减少血管Ca沉积。CCB的基础研究作用机制共同机制A、B、C受损SHR颈动脉最大截面（×40）A：模型0周；B：模型7周；C：硝苯地平治疗7周。D、ETUNEL染色结果（×400）

D、模型5周；E、硝苯地平治疗5周。CCBs对SHR颈动脉斑块和细胞凋亡的影响SHR颈动脉损伤后7周新生内膜面积比0周时增加50%，伴SMC数量的增加；硝苯地平能显著抑制血管损伤的进展，SMC数量比相应模型组减少83%。硝苯地平干预后，SMC的数量比干预开始（0周）时减少70%。JVascRes.2001;38:462-470CCB的基础研究作用机制非血流动力学

CCB、ARB单独和联合用药对动脉损伤的p22PHOX

superoxide影响

动脉损伤p22PHOX免疫组化染色

动脉损伤superoxide免疫组化染色

联合用药组与插管组比较P<0.01联合用药组与插管组比较P<0.01CCB的基础研究ToyohisaJinno,etal

Hypertension.2004;43;263-269作用机制非血流动力学

对肾脏保护作用的机制改善肾血流动力学非血流动力学作用

•

减轻由肾小球肥大所致的损伤

•

抑制系膜细胞对大分子物质的捕获

•

抑制促有丝分裂细胞因子的作用

•

清除氧自由基

•

抑制血小板聚集EpsteinM.CardiovascularDrugReviews,1994,12:344-356AngII通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能系膜细胞调节肾脏血流的功能两种机制：GMC通过改变毛细血管的表面积调节肾小球的滤过率GMC通过系膜袢（mesangialloops）的活化调节肾小球毛细血管内的血流，使其重新分布。GMC动态调节肾小球的滤过率（GFR）－收缩与舒张系膜细胞内钙离子浓度的高低在调节细胞的收缩、舒张的信号转导过程中是上游信使。胞内钙离子浓度胞内钙离子浓度AngII刺激RMCs钙拮抗剂阻断细胞收缩细胞舒张GFRGFRAngII刺激用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制激活PLC－InsP3途径内质网InsP3受体开放RyRs受体开放激活胞浆内钙离子浓度变化2006.KidneyInt.激活胞膜L型钙通道细胞膜AngII刺激，不同钙离子阻断剂对细胞内钙离子浓度影响AngII刺激，不同钙离子阻断剂阻断对系膜细胞收缩功能的影响JensKristianMadsonJK;NephrolDialTransplant1998；13:2327-34

对照组 非洛地平组RPF：肾血浆流量GFR：肾小球滤过率6周12周6周12周300250150200RPF(ml/min)100300250150200100N=31N=30P<0.05N=27N=24P<0.01N=24P=0.05GFR(ml/min）5040302050403020N=31N=30N=27NS原因：CsA肾EC直接毒性ET为主的缩血管物质释放Ca++内流细胞内Ca++↑高血压肾损伤内皮细胞CCBCCB对肾脏保护作用环孢霉素A肾毒性CCB对肾脏保护作用造影剂肾毒性对造影剂导致的ARF的保护作用原因：造影剂肾血管强烈收缩对肾小管上皮直接毒性肾灌注↓ARFCCB：可以使肾血管扩张 抑制Ca++内流后，对肾小管EC有保护作用CCB对肾脏保护作用急性肾小管坏死

缺血-毒素肾小管上皮细胞损伤

旁分泌（TGF-α，HGF，IGF-1）内分泌（HGF）自分泌（IGF-1，EGF，HGF，）肾小管上皮细胞再生

细胞分化和形态发生

肾功能恢复CCB急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容1544例透析患者降压药使用情况

降压药类别

使用人数百分比(%)利尿剂946.09钙拮抗剂138389.57转换酶抑制剂72246.76血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂33621.76α受体阻滞剂48331.28β受体阻滞剂966.22αβ受体阻滞解291.88解放军肾脏病专业委员会2004年降压迅速、有效耐受性好不影响血钾、尿酸、脂质及糖代谢不受肾功能状态限制无心动过缓对肾脏保护作用特点CCB保护肾脏的临床证据钙拮抗剂对肾脏病患者降压的优缺点优势：

起效迅速 不受摄盐影响 无咳嗽副作用 通常不降低GFR，适用于肾动脉狭窄、老人等高危人群缺点：

反射性兴奋交感神经、RAS，长期使用疗效降低CCB保护肾脏的临床证据A

CoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION试验肾病亚组分析1.84.6P<0.00016543210拜新同®利尿剂联合用药肾功能损害*的发生率患者百分数(%)*两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过

25%拜新同®对肾功能的保护拜新同®对肾脏的保护作用INSIGHT:对肾小球滤过率（GFR）的影响拜新同®利尿剂联合用药80毫升/分钟基线期第1年75706560p<0.05第2年第3年最后一次随访肾小球滤过率0.90.80.70.6血肌酐(mg/dl)拜新同®依那普利ShigeakiBaba,TheJ-MINDStudyGroup.Diabetesresearchandclinicalpractice54(2001)191-20106121824月**P<0.01,与治疗前比较**拜新同®减缓糖尿病肾病进展优于ACEIJ-MIND试验，N=436例高血压糖尿病肾病患者J-MIND试验ACTION:试验设计在冠心病最佳基础治疗之上加用安慰剂每天一次n=3,840在冠心病最佳基础治疗之上加用拜新同®30–60mg每天一次n=3,825012345年研究结束稳定性心绞痛患者年龄35岁n=7,6656LubsenJ,Poole-WilsonPA,PocockSJ,etal.EurHeartJ1998;19(supplI):I20–32.ACTION：患者入选标准有症状的稳定性心绞痛患者（LVEF>40%）需要使用-阻滞剂和/或硝酸盐治疗符合下列条件之一有心肌梗死病史有CAD血管造影证据（或PTCA/CABG病史）运动试验阳性或心肌灌注缺损Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31代表了临床实践中最常见的冠心病患者

拜新同®(n＝3825)对照组(n＝3840)肌酐（mg/dl）：均值（SD）1.09(0.22)1.09(0.21)>1.5mg/dl(男)>1.4mg/dl(女)(%)153(4.1)130(3.4)肌酐清除（ml/min）：均值（SD）78.3(23.6)78.7(24.3)<60mg/min(%)811(22) 837(22)尿酸（mg/dl）：均值（SD）5.9(1.42)5.92(1.43)≧7mg/dl(%)773(21)803(22)以上任何一项异常（%）1398(37)1443(38)ACTION试验：患者肾功能基线参数ESHCongress200540%的冠心病患者伴有肾功能异常﹗拜新同®改善冠心病患者尿酸代谢024最后随访（4.5-6年）尿酸(mg/dL)37103840324034552974319129973210随访（年）5.705.805.906.006.106.3034583672

对照组6.20拜新同®ESHCongress2005拜新同®改善冠心病患者钾离子浓度024最后随访（4.5-6年）钾离子(mmol/L)随访（年）4.464.444.424.404.384.364.343825349338403672323634552985319129983210拜新同®对照组ESHCongress2005拜新同®显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生50100150200250300任何原因引起的卒中和TIA确诊心力衰竭拜新同®组对照组P<0.05P<0.0525618686120临床事件发生例数两组基础降压药物使用状况拜新同®组(n＝3822)

对照组(n＝3839)ACEI或ARBs（%）3039利尿剂（%）2024-受体阻滞剂（%）7879JHypertension2005;23:641-648.－－对照组更多地使用ACEI或ARBACTION肾病亚组结论

拜新同®对伴有肾病的冠心病患者：改善肌酐、尿酸、血钾等多项肾功能指标显著减少脑卒中、TIA和心力衰竭安全用于肾功能异常患者显著改善冠心病伴肾病患者的临床预后A

CoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION试验最新亚组结果揭晓

糖尿病亚组ACTION:

两组患者的基线状况48.2(6.4)48.3(6.4)平均射血分数（标准差）14(545)15(565)糖尿病(%,n)92(3,526)93(3,544)心绞痛发作(%,n)50(1,924)52(1,974)心肌梗死病史(%,n)对照组拜新同®组52(2,002)52(1,975)高血压(%,n)14.5%患者有糖尿病（n=1113）拜新同®对照组糖尿病人群平均收缩压（mmHg）1451401351301250.06.05.03.02.01.04.0时间（年）拜新同®改善糖尿病患者血压控制情况拜新同®对照组糖尿病患者时间（年）0.00.00.10.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.535％30％25％20％15％10％5％0％BP<130/80mmHg的患者百分数整个治疗过程中，拜新同®组患者血压达标（130/80mmHg）比例更高对照组使用了更多其它降压药物拜新同®对照组P值-受体阻滞剂89％90％NSACEI/ARB65％72％0.01利尿剂45％52％0.01拜新同®对照组151050-501234时间（年）平均血糖（mg/dl）变化（se）将高血糖作为不良反应报告3.5/100患者年Vs2.6/100患者年代谢情况：两组血糖进展情况ESHCongress2005拜新同®显著减少需要胰岛素治疗的糖尿病患者数量拜新同®对照组P值胰岛素32％38％0.02二甲双胍53％55％NS磺脲类66％68％NS213（9.94）199（8.80）血管事件或血管重建术288（15.12）258（12.22）死亡，心血管事件或介入操作158（6.89）148（6.12）心血管事件112（4.48）113（4.37）一级安全性终点171（7.46）164（6.78）一级有效性终点对照组拜新同®0.61.61.41.21.00.8拜新同®组更优对照组更优风险比（95％CI）ACTION试验主要终点：糖尿病患者受益更多ESHCongress2005ACTION糖尿病亚组结论

拜新同®对伴有糖尿病的冠心病患者：显著改善患者血压控制情况减少使用胰岛素患者的数量显著减少心血管病联合终点事件（死亡、心血管病事件和介入操作）安全用于合并糖尿病的冠心病患者肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容美国JNC7/2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版

合并糖尿病的高血压个体 ≤130/80mmHg2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版

合并肾病的高血压个体 ≤130/80mmHgWHO/ISH高血压防治指南蛋白尿少于1g/d的个体 ≤130/80mmHg

蛋白尿等于或超过1g/d的个体≤125/75mmHg

JAMA21,2003Vol289,No.2560-72JournalofHypertension2003,Vol21No1011-53HebertLA.CurrHypertensRep1999Oct;1(5):454-60RossertJ,RoncoP.RevPrat2001Feb28;51(4):378-84保护肾脏－需要更严格的血压控制目标肾性高血压降压药物的应用情况1234UKPDS

(<85mmHg-Diastolic)ABCD

(<75mmHg-Diastolic)MDRD(<92mmHgMAP)HOT(<80mmHg-Diastolic)AASK(<92mmHgMAP)NumberofBPMeds肾性高血压需要3种以上降压药物联合用药利尿剂β受体阻断剂α受体阻断剂AT1受体阻断剂ACEI钙离子拮抗剂ESH/ESC指南SiegelD,etal.JAMA,1997,287:1745-1748结论：小剂量合用优于单药加量CCB与ACEI联合应用的临床试验结果降压效力相加或加强，即使在应用亚降压剂量时也可出现降压反应更好地发挥各自的优点，抵消彼此的缺点，减少用量，加强疗效最为推荐的组合耐受性最好安全性高明确减缓肾功能进展明确减少心血管事件明确减少蛋白尿CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值CCB联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压（前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者）HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值-3.2-4.7-4.8-6-4-20非洛地平＋雷米普利雷米普利非洛地平(ml/min/y)GFR下降(N=45)(N=41)(N=50)***HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65*与基线(0)相比p<0.001y=1年CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平＋雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）CCB联合ACEI治疗慢性肾病高血压HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65结论：ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制血压ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展ACEI和CCB小剂量联合治疗：非糖尿病肾病患者的有效治疗策略众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，多联用CCB：RENNAL：77.9%MICROHOPE：46.3%CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物JulianaCN,etal.DiabetesCare.2004;27:874-9.NEnglJMed.2000;342:145-53.CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识内容2006年1月22日北京中华医学会肾脏病学分会长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂

在慢性肾脏病高血压中应用的

专家共识前言钙通道阻滞剂（CCB）是临床上治疗高血压的常用药物之一，迄今使用历史已近30年。根据其化学结构和