老年房颤出血与栓塞风险

关于老年房颤出血与栓塞风险第一页，共四十九页，2022年，8月28日老年房颤卒中与其风险评估华法林抗凝治疗的出血风险与预防新型口服抗凝药物的优势与地位第二页，共四十九页，2022年，8月28日房颤是老年人最常见的持续性心律失常,65岁以上7.2%，

80岁以上10%。房颤可使缺血性脑卒中的风险增加5倍。

70岁以上房颤患者5.3%，

80岁以上房颤患者32.9%。HobbsFD,etal..TheSAFEstudy.HealthTechnolAssess2005;9:1-90WolfPA,etal..theFraminghamStudy.Stroke1991;22:983-8第三页，共四十九页，2022年，8月28日心房颤动患病率中国及其他地区约1000万

中国房颤患者5.5%5.4%≥50yrs,USA(CHS),singleECG≥65yrs,UK,singleECG≥60yrs,Netherlands,singleECG&medicalrecord≥50yrs,UK,singleECG≥55yrs,Netherlands,singleECG≥35yrs,USA,medicalrecord≥50yrs,UK,singleECGReviewresults≥60yrs,Australia,triennialsurvey≥40yrs,Japan,singleECG≥60yrs,HongKong,singleECG≥35yrs,mainland,China,singleECG≥35yrs,Denmark,singleECG25-64yrs,westGerman,singleECG≥15yrs,India,singleECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%第四页，共四十九页，2022年，8月28日心房纤颤是心源性卒中的最常见原因Wolfetal.stroke1991;/health/dci/Diseases/af/af_signs.html;Fusteretal.Circulation2006;Paciaronietal.stroke2007SingerDEetal.Chest2008;33:546S–592S.GoAS.AmJGeriatrCardiol2005;14:56–61.AF是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1AF患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2约20%的缺血性卒中是由于心源性因素引起的

；其中，AF是最常见的病因，占到15%4,5,6AF是80岁以上人群脑梗死的首要原因（36%）第五页，共四十九页，2022年，8月28日AF和非AF患者的CV事件率EventrateofCVdeath/MI/Stroke(%)Time(months)AFNon-AF血管性死亡、MI和卒中事件在AF患者远高于非AF患者0510061224108GotoSetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.AmHeartJ2008;156:855-863.第六页，共四十九页，2022年，8月28日AF者卒中风险CHADS2评分CHADS2评分充血心衰1高血压175岁以上 1糖尿病 1卒中症状或TIA 2CHADS2评分患者卒中年卒中发生率(95%CI)012020.81463172.22523234.53337258.642201910.9565612.365213.7美国ACCP9加拿大2012AF指南中国2012房颤抗凝共识仍然继续推荐CHADS2评分第七页，共四十九页，2022年，8月28日ESC2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险(b)基于危险因素的CHA2-DS2-VASc评分危险因素评分心力衰竭/左心室功能不全1高血压1年龄≥75岁2糖尿病1卒中/一过性脑缺血发作/血栓－栓塞2血管疾病a1年龄65－74岁1性别因素(如女性)1最多得分9CammAJetal.EurHeartJ2012第八页，共四十九页，2022年，8月28日CHA2-DS2-VASc评分患者(n=73538)1年随访中的卒中与血栓血栓事件发生率(%)94623.64828522.387142021.506424419.745894215.264138879.273173715.922127713.71180232.01063690.78OlesenJB,etal.BMJ.2011;342:d124.CHA2DS2-VASc评分和卒中风险的关联性第九页，共四十九页，2022年，8月28日CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2得分为0－1分患者的卒中危险分层无卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天数1年随访患者－年事件卒中率(95%

CI)CHADS2得分0－140,2721,4053.49(3.31－3.68)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.65－1.08)CHA2DS2-VASc=18,8801591.79(1.53－2.09)CHA2DS2-VASc=211,8634353.67(3.34－4.03)CHA2DS2-VASc=311,4736605.75(5.33－6.21)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.68－10.02)CHADS2-得分=017,3272751.59(1.41－1.79)CHA2DS2-VASc=06,919580.84(0.65－1.08)CHA2DS2-VASc=16,8181191.75(1.46－2.09)CHA2DS2-VASc=23,347902.69(2.19－3.31)CHA2DS2-VASc=325083.20(1.60－6.40)CHADS2=122,9451,1304.92(4.65－5.22)CHA2DS2-VASc=12,069401.93(1.42－2.64)CHA2DS2-VASc=28,5163454.05(3.65－4.50)CHA2DS2-VASc=311,2236525.81(5.38－6.27)CHA2DS2-VASc=41,137938.18(6.68－10.02)在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.539－0.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9第十页，共四十九页，2022年，8月28日老年房颤卒中与其风险评估华法林抗凝治疗的出血风险与预防新型口服抗凝药物的优势与地位第十一页，共四十九页，2022年，8月28日LeifFriberg,etal.Circulation.2012;125:2298-2307.瑞典房颤队列研究：几乎所有房颤患者，不服用抗凝药物出现缺血性卒中的风险远高于服用抗凝药物的出血风险LeifFriberg,etal.Circulation.2012;125:2298-2307.该研究为瑞典住院患者的注册研究，共纳入182678例房颤患者图为根据CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分计算的卒中和出血风险不同组合下口服抗凝药患者的生存率口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益口服抗凝药不服用口服抗凝药生存获益颅内出血风险CHA2DS2-VASC0-2分

CHA2DS2-VASC≥3分

HAS-BLED0-2分

HAS-BLED≥3分

栓塞性卒中第十二页，共四十九页，2022年，8月28日抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗——“上游治疗”消融转复阵发无症状持续长期持续永久AF抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗CammAJetal.EurHeartJ2012第十三页，共四十九页，2022年，8月28日老年心房颤动的诊治中国专家建议2011第十四页，共四十九页，2022年，8月28日心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危OAC1中危OAC>ASA0低危无需治疗在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷第十五页，共四十九页，2022年，8月28日ACCP2012房颤指南：抗凝药物的选择卒中风险推荐治疗CHADS2=0不进行抗栓治疗(优选)或阿司匹林(2B)CHADS2=1口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)CHADS2≥2口服抗凝药优先于不进行抗栓治疗(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B)不适合服用口服抗凝药的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)华法林INR目标值2.5(范围2-3)阿司匹林:75-325mg/日YouJJetal.Chest2012;141（2suppl）：e531S-75S.第十六页，共四十九页，2022年，8月28日*ACTIVEA,NEnglJMed2009;360:1-13**HartRG,etal.AnnInternMed.2007;146:857-867***AVERROES;ESCHotline2010ComparisonofAntithromboticTreatmentsversusASAinAF*Clopidogrel+ASA**VKA***Apixaban

FavorstreatmentFavorsASA100%50%050%100%Relativeriskreduction(95%CI)

FavorstreatmentFavorsASA50%050%100%Relativeriskincrease(95%CI)StrokeReductionIncreaseinIntracranialBleeding-28%-38%-52%+87%+128%+9%100%17第十七页，共四十九页，2022年，8月28日中国心房颤动抗栓治疗现状2%华法林60%无抗凝38%阿司匹林

90.36%非抗凝9.64%华法林人群流调胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260住院病人第十八页，共四十九页，2022年，8月28日

GuoYTetalClinicalInterventionsinAging2010:5157–162我院高龄AF患者华法林应用仅5.7%第十九页，共四十九页，2022年，8月28日存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢原因：华法林存在诸多临床使用局限需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用第二十页，共四十九页，2022年，8月28日老年AF患者应用华法林出血风险

时间研究严重出血率/年

1994年5项临床随机研究1.3%2005年JAMA、Stroke杂志两项研究0.1～0.6%2007年Hylek研究7.2%2009年Poli研究

2.5%

*严重出血：致命性需住院输血2袋以上及致命部位（颅内、腹膜后、脊髓腔内等）的出血.

第二十一页，共四十九页，2022年，8月28日HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查ESCguideline2010第二十二页，共四十九页，2022年，8月28日作者及时间样本数（人年）年龄分组（岁）严重出血率（%/年）RR95%CIP值PengoV等2001年433人770人年≥75＜755.11.06.61.2-370.032SPAF研究组1996年1100人年≥75＜754.21.72.46未报道0.009DanielaPoli等2009年783人2567人年≥80＜802.50.91.91.2-2.80.004PrinsM等2006年汇总分析≥69≤403.20.6FangMC等2004年1190人病例对照研究≥8570-74颅内出血OR2.54.7-13Hylek等2007年472人472人年≥80＜8013.14.72.751.27-5.950.009出血评估—年龄因素第二十三页，共四十九页，2022年，8月28日

出血评估—遗传因素

至少有30种基因与华法林的作用及代谢有关。维生素K环氧化物还原酶（VKORC1）的A/A型携带者酶活性减低50%，因而仅需低剂量的华发林即可达标。细胞色素P-450-2C9酶（CYP2C9）变异型携带者对VKA敏感性增高，因而也仅需低剂量华法林即可达标。第二十四页，共四十九页，2022年，8月28日出血评估—抗凝强度（INR）影响颅内出血的发生率随INR增高而增高，当INR为2.0~2.5时，颅内出血发生率比INR＜2.0者增加一倍。当INR低于2.0时颅内出血与2.0~3.0相比并未增加.死亡风险也与INR密切相关，死亡率在INR2.2时最低，而当>2.5时，每升高1.0则死亡率增高2倍。第二十五页，共四十九页，2022年，8月28日Hylek研究15.783.784.11010203040<2.02.0~3.03.1~3.9严重出血年发生率509010099.26≥4.0年出血发生率INR(%)平均年龄77岁第二十六页，共四十九页，2022年，8月28日出血评估—联合用药（抗凝+抗血小板）影响华法林低强度抗凝INR＜2.0加阿司匹林并不优于阿司匹林单用。中强度INR（）或高强度INR（）加阿司匹林在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于阿司匹林单用，但同时也增加了出血危险达倍。2002年4项临床研究再次证实了这个结果。1960—1999年完成的31项随机临床研究汇总分析

VamEsRF,etal.Lancet2002;360:109-113.FioreLD,etal.Circulation2002;105:557-563.第二十七页，共四十九页，2022年，8月28日

出血评估—卒中高危分级影响

严重出血相关因素RRCIp

CHADS2分级1.31.0-1.70.03

卒中/TIA史2.51.3-4.80.007

年龄≥80岁3.11.5-6.20.002CHADS2分级高的患者或已经有卒中/TIA史的患者抗凝治疗出血的风险增高！PoliD,etal.JAmcollcardiol2009;54:999-1002.第二十八页，共四十九页，2022年，8月28日CHADS2评分与严重出血的年发生率和停药年发生率Hylek研究HylekEM,etal.Circulation2001;115:2689-2696.%第二十九页，共四十九页，2022年，8月28日ESC2012房颤指南对出血风险的推荐意见推荐推荐级别证据水平抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险IAHAS-BLED≥3分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险IIaAHAS-BLED评分有助于用于鉴别可逆的危险因素(如未控制的高血压，INR不稳定等)以及合并用药(如NSAIDs,ASA等)IIaBHAS-BLED评分并不能是抗凝治疗的禁忌症IIaB抗血小板治疗(包括阿司匹林单药治疗)和口服抗凝药的出血风险接近IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012第三十页，共四十九页，2022年，8月28日出血预防—用药前识别出血高危患者高龄（≥75岁）未控制的高血压心肌梗死史或缺血性心脏病脑血管病贫血或出血史合用抗血小板药物合并3项以上属出血高危患者，严重出血率达5.4%-9.0%GageBF,etal.AmHeartJ2006;151:713–719.ShiremanTI,etal.Chest2006;130:1390–1396.HASBLED评分≥3分第三十一页，共四十九页，2022年，8月28日出血预防—慎选高龄患者的INR范围

房颤抗凝治疗INR目标值INR为2.0-3.0，靶目标为2.5

2011年ACCF/AHA/HRS房颤指南≥75岁老年人INR目标值1.6～2.5，（IIb，C）

2011年老年房颤诊治中国专家建议≥75岁老年人INR目标值1.6～2.5

AHA/ASAC，ACCP8及中国专家共识:第三十二页，共四十九页，2022年，8月28日出血预防—华法林用药早期严密监测用药开始头2周,2/周测定INR,然后1/周，稳定后可以1/月。密切观察出血征象，特别是头3月内。教育患者了解影响华法林疗效的食物、药物等因素，以尽量避免。无条件定期监测INR者，勿采用华法林治疗。第三十三页，共四十九页，2022年，8月28日出血预防—谨慎长期联合用药单用阿司匹林：卒中低危患者（0-1分）单用华法林：稳定性冠心病合并房颤患者联合用药：急性冠脉综合症，PCI第三十四页，共四十九页，2022年，8月28日出血预防—基因型测定2007年美国FDA推荐：应用华法林前给患者做VKORC1和CYP2C9基因型测定以便更好选择华发林的初始剂量。FDA.FDAapprovesupdatedwarfarin(Coumadin)prescribinginformation.August16.Accessedon28thApril2009.

PollerL,etal.JThrombHaemost2008;6:935–943.第三十五页，共四十九页，2022年，8月28日出血预防—避免与华发林有明显相互作用的药物增强华发林作用的药物

抗血小板药，NSADs,奎尼丁，水合氯醛，甲苯定丁脲；氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁，广谱抗生素。减弱华发林作用的药物

苯巴比妥，苯妥英钠，格鲁米特，维生素K及富含维生素K的食物，雌激素；制酸剂，缓泻剂，利福平，氯噻酮，螺内酯。第三十六页，共四十九页，2022年，8月28日老年房颤卒中与其风险评估华法林抗凝治疗的出血风险与预防新型口服抗凝药物的优势与地位第三十七页，共四十九页，2022年，8月28日新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！第三十八页，共四十九页，2022年，8月28日新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物在房颤卒中预防领域中的应用RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成第三十九页，共四十九页，2022年，8月28日RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项或以上：年龄≥80岁，体重≤60kg，血肌酐≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2评分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比较1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.第四十页，共四十九页，2022年，8月28日RELY—主要疗效和安全性终点分析第四十一页，共四十九页，2022年，8月28日ROKETAF—主要疗效终点(卒中及非CNS栓塞)事件发生率为每100患者-年基于‘治疗人群中符合方案治疗的病例’存在风险的患者数:利伐沙班组

69586211578654684406340724721496634华法林组

70046327591155424461347825391538655华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P值

非劣效性:<0.001随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组华法林组事件发生率1.712.16第四十二页，共四十九页，2022年，8月28日ROKETAF—利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当事件发生率(%)P=0.58P=0.353.411.4第四十三页，共四十九页，2022年，8月28日ROKETAF—颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险下降34%相对风险下降34%相对风险下降31%1.20.70.5第四十四页，共四十九页，2022年，8月28日ARISTOTLE—主要疗效终点

卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞阿哌沙班212名患者，每年1.27%华法林265名患者，每年1.60%HR0.79（95%CI，0.66–0.95）；P（优效性）=0.011存在风险的患者数阿哌沙班

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