第四章-肝毒性

1一房室模型药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration时间（分）血浆药物浓度(mg/L)

口服静脉注射

一、一次给药2一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除

一室模型计算公式：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。3一室模型数学表达公式

表观分布容积：

消除半衰期：血浆消除速率：4稳态血药浓度Css：达到Css的时间只与T1/2有关给药间隔越短，Css的波动越小无论给药间隔长短，给药剂量大小，6.64个T1/2就基本达到99%Css的稳态5二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除药物被吸收后，首先分布到全血及血流丰富的器官，然后再分布到血量供应较少、血流缓慢的组织。前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。中央室V1周边室V2DK10K12K216

二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303A+B

7时间(h)1.02.03.04.05.06.08.010.0血药浓度(mg/ml)0.280.240.210.180.160.140.10.081．某患者单次静脉注射某单室模型药物2g，测得不同时间的血药浓度结果如下：求k，Cl，T1/2，C0，V，AUC和14h的血药浓度。【解】对于单室模型药物静脉注射logC对t作直线回归，得：a=0.4954,b=-0.0610,|r|=0.998将a、b代入公式8一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)

药物的消除混合消除：饱和消除动力学，Michaelis-Menten公式Vmax：最大消除速率C：药物血浆浓度Km：米氏常数，代表消除能力，数值等于达到最大消除速率一半（Vmax/2）时的血浆药物浓度9零级

一级零级对数浓度一级浓度一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线0级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用真数表示时量曲线呈直线10(二)生理毒代动力学模型药物在某一组织的累积速率=（进入该组织血流速率×血药浓度）+其他组织扩散入该组织的速率-药物在组织中生物转化速率-药物在组织中排泄速率-药物由该组织扩散入其他组织速率-（流出该组织血流速率×血药浓度）11生理动力模型的建立过程：设计血流图：突出重点参数资料收集：解剖学、生理学、热力学、转运和转化、化学物的理化性质建立平衡方程式：血管腔、细胞间隙、细胞内物质平衡动物实验和方程求解模型的验证和修订主要用途：预测药物在靶组织中的剂量，为剂量-效应关系研究提供基础预测和估算不同给药方案、途径下和靶组织剂量，进行理论外推12药物毒代动力学的目的：描述药物毒性反应与毒性剂量间的量效关系和时效关系。了解药物剂量与吸收之间的关系。确定药物在体内的蓄积部位与程度，预测药物毒性作用的靶器官（组织），解释中毒机制。明确重复给药对动力学的影响。明确是药物本身还是其代谢产物引起毒性反应。探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒性剂量与推荐临床用量间的关系。第四章

药物对肝脏的毒性作用一、肝脏损伤的生理学

与形态学基础（一）肝脏的血液循环门静脉肝动脉小叶间静脉小叶间动脉血窦肝静脉下腔静脉营养物质O2（二）肝脏的功能1）消化与吸收功能2）代谢功能3）清除功能4）解毒与排泄功能肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类例子功能损害的后果营养稳态葡萄糖合成与储存胆固醇摄取低血糖、意识模糊高胆固醇血症颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症蛋白质合成凝血因子白蛋白转运蛋白出血低蛋白血症、腹水脂肪肝生物转化与解毒胆红素和氨类固醇激素外源性化学物黄疸、高血氨肝昏迷男性第二性征丧失药物代谢减低胆汁形成与排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆红素与胆固醇金属如铜、锰外源化学物脂肪泻、营养不良、维生素缺乏黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性药物清除迟缓肝细胞胆小管Hering管肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆红素的代谢（四）胆汁形成胆汁：一种含胆汁酸、谷胱甘肽、磷酯、胆固醇、胆红素等有机离子、蛋白质、金属离子和其他外源化学物的黄色液体。形成过程：细胞间隙扩散、细胞内转运、离子转运体转运、P－糖蛋白结合后胞内转运、胞饮。（四）肝脏的组织结构1.小叶间静脉2.小叶间动脉3.小叶间胆管123外周带中间带小叶中心带肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉肝小叶和肝腺泡简图（毒性化学物的主要靶位）腺泡分带现象1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带；胆盐浓度：1带>2带>3带2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。肝内细胞肝细胞：毒性化学物的主要靶点内皮细胞：衬覆肝血管

库普弗细胞（Kupffercell）：肝微血管中的巨噬细胞

吞噬微小粒子和外来物

Ito细胞（星形细胞）：位于狄氏腔中

生成胶原、储存和代谢维生素A二、肝损伤类型药物引起肝损伤的类型肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积氯丙嗪、环孢素A、乙醇胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A血管损伤双苄基异喹啉类生物碱肿瘤雄激素、黄曲霉素（一）肝细胞死亡（hepatocellulardeath）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）坏死凋亡概念：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区别）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。坏死形态学标志：细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。血清酶的测定乳酸脱氢酶（LTH）转氨酶（ALT\AST）

坏死模式：1）灶状2）带状1带少

3带（小叶中心区）

多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3）全腺泡状（全小叶状）（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死分类大泡脂肪变性：如乙醇等微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等导致脂肪在细胞中积聚的原因1）脂蛋白合成抑制：嘌呤霉素2）甘油三酯与脂蛋白结合降低：四氯化碳3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素4）脂质氧化损害：四氯化碳5）脂肪酸合成增加:如乙醇脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。原因：胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍6种机制：摄取抑制、转胞吞作用减弱、分泌障碍、胆小管收缩性下降、细胞连接渗漏、近胆小管区有毒物质富集药物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等（四）血管损伤肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药肝紫癜：同化激素（五）肝硬化概念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）（六）肿瘤有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：肝损伤的有关机制细胞器和结构功能影响药物线粒体影响ATP合成、胞内钙环境稳定核苷类似物、可卡因、四氯化碳质膜维持胞浆和外环境间的离子平衡乙醇内质网参与蛋白和磷酯合成、维持钙离子平衡，药物转化关键部位乙酰氨基酚、可卡因、四氯化碳细胞核含遗传物质、细胞关键功能亚硝胺、烷化剂、黄曲霉素B、半乳糖胺溶酶体参与常损伤和衰老细胞清除肝细胞死亡可能的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。对乙酰氨基酚的肝毒性机制（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物经乙酰基转移酶代谢为乙酰异烟肼生物膜脂质过氧化损害线粒体膜上的Ca2+-ATP酶经CYP450催化生成活性中间体与肝细胞蛋白质、核酸等大分子结合与谷光苷肽结合利福平与其合用毒性增加的原因：乙酰基供体诱导肝药酶活性异烟肼的肝毒性机制（一）血液试验1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素4.血清肝脏酶测定（二）肝脏排泄功能检测1.染料廓清试验2.药物廓清试验（三）病理学检测三、肝损伤评价（四）肝脏化学组成改变的检测1.脂质成分测定2.葡萄糖-6-磷酸酶活性测定3.肝纤维化测定4.脂质过氧化产物5.肝毒物及其代谢产物的形成与大分子共价结合（五）体外评价试验肝脏毒性的血清酶指标酶英文缩写意义丙氨酸氨基转移酶ALT主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶AST对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤γ-谷氨酰转肽酶GGLP升高主要反映胆汁