第十章：《发酵工程技术展望》

发酵工程精品课程http:///jpkc/fjgc华东理工大学·生物工程学院

《发酵工程技术展望》《发酵工程技术展望》张嗣良国家生化工程技术研究中心（上海）2005.2http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》一、商品化生物反应器二、生物过程工程理论的发展三、过程生物技术的进展四、基于信息处理的生物过程检测与控制内容http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器一、商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器1.生物反应器产业的产品特点2.发酵过程传感、计算机与控制技术3.过程放大技术的应用4.装备制造与设计技术的进步5.一些重要的生物反应器产品http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器产值不大作用大：支撑技术产品多样性：不同细胞、不同工艺、不同规模生物过程优化与放大技术：活细胞生物技术发展要求性能更高的生物反应器产品型号更新换代与部件技术研究：综合技术产品生产的标准化、规范化：技术难度大高品质的售后技术支持：过程优化与放大http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器传感器：DO、pH、排气成份分析系统、培养液成分、细胞状态……、其他常用热工传感器、……计算机控制系统：单片智能、工控机、pLC

、现场总线、DCS……执行器件：各式手动与自动阀门、特殊阀门、杯式补料系统参数自动控制回路温度自动控制；通气流量自动控制；罐压自动控制pH调节（手控或自控）；DO与转速、通气流量程序串级调节……2.发酵过程传感、计算机与控制技术http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器嵌入式单片计算机系统http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器生产车间计算机控制室http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器杯式补料系统执行器件http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器温度传感器、耐高温pH和溶氧（DO）传感器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器通气质量流量计http:///jpkc/fjgc▲压力传感器▼电子秤《发酵工程技术展望》商品化生物反应器新传感技术http:///jpkc/fjgc

蠕动泵补料测量与控制系统控制系统：流速调整幅度大(从0.1ml/h-5L/h)，可变速蠕动泵，占空比可调整的开关控制。《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc全罐电子秤称重系统《发酵工程技术展望》商品化生物反应器新传感技术`http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器数字式尾气氧和二氧化碳分析仪http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器发酵车间安装的质谱仪http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器流动注射分析系统(FIA)http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器在线HPLChttp:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器用于过程分析的在线红外分析仪http:///jpkc/fjgcTheoryofDielectrics-

TheBasicsofDielectricTheory

twoouterpinsproducearadiofrequencyelectricfieldtwoinnerpinsmeasurethevoltage.《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器静态和动态优化系统识别自适应控制专家系统、模糊控制、神经元网络各种混沌现象的研究数学模型现代控制理论的应用http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器几何相似流体运动学相似流体动力学相似因次分析法经验法则法数学模拟法时间常数法3.过程放大技术的应用http:///jpkc/fjgc计算流体力学《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器4.装备制造与设计技术的进步标准化、规范化IS09001管理，提供合符用户要求及质量稳定的产品；制造过程：如材料、焊接、表面处理、零部件机加工、…、直到安装流程工艺；关键部件的技术进步及质量管理：如有关传感器、空气过滤器、阀件、管道及配件；符合GMP标准的生物反应器以及一些新技术的应用：如SIP自动灭菌、CIP自动清洗、机械密封、排气处理、取样处理等。http:///jpkc/fjgc蜂窝夹套的鼓胀成型●激光焊接鼓胀成型蜂窝夹套加工时再用水压鼓胀成型先激光焊接《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc使用SLWF2005型数控激光焊机，其激光器是国际上著名的ROFIN-SINAR公司产品。

ROFIN激光器

激光焊机控制系统

激光焊机床激光焊喷头激光焊机控制系统

《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器5.一些重要的生物反应器产品进展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器5-10升实验室台式发酵罐

（嵌入式单片计算机系统）http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器带pH测控与补料控制的摇床http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器发酵中试数据处理系http:///jpkc/fjgc大型搅拌发酵罐设计制造《发酵工程技术展望》商品化生物反应器大型空气压缩机180M3发酵罐车间http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器大规模动物细胞生物反应器由于细菌等原核细胞表达系统在转录及修饰方面的缺陷许多重要价值的蛋白质（基因工程药物、疫苗、抗体等）糖基化的需要哺乳类动物细胞表达系统当前生产高附加值的糖基化活性蛋白医药产品的重要发展趋势http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》商品化生物反应器动物细胞反应器http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展二、生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展发酵过程是以微生物反应为核心的，有很多过程环节参与的综合结果，整个过程贯穿着以"速率"为内容的基础研究与化学工程相结合形成了生化工程在已提供高产菌株的基础上，如何把这些高产菌种在培养过程中进一步考察它的生理生化特性，稳定或改进微生物反应工艺过程，这里要求对生物物性的动态有详尽的了解，对生化反应做定量的和动力学方面的考察发酵工程的主要问题

过程优化与放大http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展───形成了经典的以动力学为基础的工程学概念生物反应工程：它涉及二方面的内容，即宏观微生物反应动力学和生物反应器工程。其中反应器工程是指包括影响微生物反应宏观动力学的生物反应器形式、结构、操作方式、物料混和传递过程特性等宏观动力学：但是实际发酵过程是在生物反应器中进行，因此，从实用意义出发，人们重视一定反应器内检测到的反应速率即总反应速率及其影响因素，这就是宏观动力学研究。动力学与反应器工程本征动力学：即没有在生物反应器中各种形式的传递过程等工程因素影响时的微生物反应的固有反应速率。http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展───形成了经典的以化学计量学和热力学研究为基础的发酵工程生物学从工程学角度研究对生长反应的影响。研究各类微生物代谢平衡的理论、方法和实际有效的实验量化数据。例如胞内反应中分解代谢、合成代谢和大分子物质合成之间的物质和能量的关系。要经过1000多步胞内反应才能转化为代谢产物和细胞成分，我们不可能对这些反应进行一一定量的计算

微生物生长和反应过程研究必须从基质进入细胞，胞内反应，代谢产物的胞内外分泌等全过程进行分析http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展缺乏以细胞代谢流分析与控制为核心的研究内容经典的以动力学为基础的工程学概念经典的以化学计量学和热力学研究为基础的发酵工程生物学测量参数及其变化的意义缺乏理解最佳工艺控制点为依据的静态操作方法，只是化学工程宏观动力学概念在发酵工程上的简单延伸http:///jpkc/fjgc仍旧局限于寻求培养基配方和最佳的温度、pH、DO等缺乏微观的实时的代谢调控代谢调控研究代谢工程研究发酵过程酶学研究的困难过程数据采集和处理的困难发酵工艺优化研究的基本思路发酵罐单一生理调控制，缺乏全局性的概念《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展背景发酵过程优化与放大仍是一个令人困惑的问题？对于活体细胞调控来说，采用传统的生物学方法或化学工程的调控方法，存在很大的问题，国内外都没有很好解决。http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展(1).宏观代谢流：http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展生物反应器细胞生长细胞代谢物质流与生物反应器物料流变化的相关性http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展细胞生长Xm(cp)Pco2P细胞水平的代谢动力学SUROURHERH+CERPPR传统的生物反应器物料流反馈控制

必需高度重视代谢流及其对反应器的影响产物与代谢流有关不同层次反应的关联方法(IFB)葡萄糖氮源前体油rpmFH+热(MVS)SFROTRHTRH+FR反应器混和与传递常规控制器生物反应器sDO剪切TpH(EVs)(PVs)细胞代谢物质流与生物反应器物料流变化的相关性http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展线性或拟线性关系的数学摸型发酵生产完整过程发酵过程参数趋势曲线相关数学模型、静态和动态优化、系统识别、自适应控制、专家系统、模糊控制、神经元网络、各种混沌现象的研究困难动态性不可预测性跨尺度观察复杂性多容量过程高度非线性数据驱动型方法http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展FUS-50L(A)发酵罐的研制以生物反应器中的观点，在实验室规模发酵罐，具有十四个以上发酵过程在线参数检测或控制。物料流检测http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展关键技术在线参数检测配置示意图http:///jpkc/fjgc在2000年上海国际工业博览会上展出的FUS-50L(A)发酵罐《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc软件设计数据处理功能BlORADAR。在线检测参数实验室手工测定参数间接参数(代谢流特征或工程特征)适应多种反应器特点融合多种过程理论和控制理论工艺分析与操作远程通讯与异地数据传送和分析《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展

DO-发酵液中溶解氧浓度、OUR-菌体代谢耗氧速率、CER-二氧化碳释放速率、RQ-呼吸商-代谢途径、KLa-生物反应器中氧传递速率、pH酸碱度、菌体浓度、…等40多个参数

9-25小时之间RQ呈低谷状必需限制补葡萄糖http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展基因工程人血清白蛋白(rh-SA)趋势曲线图

50L实验室：700mg/L7g/L，放大到500Lhttp:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展庆大霉素发酵

OUR:20~30mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展金霉素发酵

OUR:30~40mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展泰洛菌素发酵

OUR:40~50mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展鸟苷发酵

OUR:40~50mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展青霉素

(200h)

OUR:50~70mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展基因工程植酸酶发酵

OUR:150~200mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展基因工程毕赤酵母发酵（疟疾疫苗）

OUR:200~300mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展应用之一传统微生物发酵初级代谢产物次级代谢产物基因工程菌高密度高表达大肠枯草酵母发酵过程优化http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展不同发酵产品的过程优化与放大结果发酵产品国际水平原水平提高后水平放大规模水平 青霉素 6.5万u/ml4.5万u/m6.3万u/ml3M3放大到120M3 国内领先

红霉素 8000--1万u/m5000u/ml8400u/ml15L放大到50M3 国际先进 饲料金霉素23万u/ml1.6万u/ml2.1万u/ml50L放大到120M3

国内领先 (110小时)(110小时)(110小时)鸟苷 50g/L16g/L32g/L60L放大到100M3产率

(100小时)(50小时)(50小时)国际先进肌苷 90g/L25g/L35g/L50L放大到50M3国内领先 (90小时) (50小时)(50小时) 基因工程7-10g/L700mg/L7g/L50L放大到500L 国内领先白旦白 基因工程70mg/L2.6g/L 50L 国际领先疟疾疫苗 http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展应用之二工业生产发酵罐系统的设计与制造

生理代谢参数相似的放大原则，并不能代表大型发酵罐的几何结构和动力结构等可设计参数的确定。http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展罐体结构参数与设计例如根据OUR、KLa以及所选用的搅拌桨特性测算不同发酵罐规模所需的搅拌功率研究；根据OUR与菌体细胞剪切适应量选择不同规模发酵罐的搅拌器形式、转速或其他结构的研究；动物细胞反应器;搅拌器的混和与剪切特性的冷态研究，计算流体力学的应用研究；H/D设计原理；http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展大型发酵罐高功率搅拌器的加工与动平衡研究，以及传动装置技术和整体罐结构设计研究；根据耗氧率进行发热量估计及传热面积的研究：不同传热结构（夹套、蛇管、半园管和激光焊接膨胀型蜂窝夹套）的传热效果、强度、无菌性能和造价研究；http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展激光焊接膨胀型蜂窝夹套http:///jpkc/fjgc生物反应器计算流体力学的应用《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展

改进后的性能液体速度分布图

采用计算流体力学对转速100rpm,通气速度为1vvm,100M3的发酵罐进行了流动场预测

(灰黄霉素)

改进前的性能

http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展

改进前的性能

改进后的性能空气体积分布云图

http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展溶氧（DO）控制与菌体成团就成为一对生物反应器设计与控制的主要矛盾工业应用的放大技术研究

以多尺度的观点，采用计算流体力学对生物反应器进行流型仿真计算流体力学在阿维菌素发酵过程优化中的应用http:///jpkc/fjgc2T发酵120hr摇瓶发酵142hr摇瓶种子摇瓶发酵22hr摇瓶发酵118hr2T种子2T发酵35hr50T发酵12hr50T发酵38hr50T发酵129hr50T种子《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展

改进前的性能

改进后的性能液体剪切速率分布云http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展气升式生物反应器没计http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展动物细胞反应器主要技术特点动物细胞无细胞壁，对营养要求严格对pH、溶氧、温度、剪切应力、抗污染等环境因子的高敏感性悬浮细胞、无血清培养实现动物细胞生化反应器的大型化、自动化和精巧化http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展丝网结构http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展搅拌桨设计http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展──工程学方法(2)复杂系统多尺度观点的应用http:///jpkc/fjgc生物反应器

——典型的具有时空多尺度结构的复杂系统反应器内的浓度场、温度场、速度场分布颗粒团聚、气泡聚并颗粒聚团内的菌体细胞细胞内代谢网络基因DNA、RNA网络反应器细胞代谢基因水平《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展基因水平的分子尺度属于纳尺度范围，一般在10-9M以下细胞代谢属于微尺度范围，在10-8-10-4M反应器工程属于介尺度范围，在10-3-102M

空间尺度http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展-6-4-20246[s]logtim酶浓度变化质量作用变构控制m-RNA控制种群选择进化微生物和细胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑制、亚基的结合和解离、共价修饰和降解）控制的时间常数描述在ms至s的范围内基因表达调控水平上（诱导、转录的抑制和去抑制）描述至min细胞内酶的浓度变化与菌体生长由小时至天为单种群选择和进化水平上则描述至更大的单位时间尺度http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展经典的以动力学为基础的工程学概念系统结构性变化的非线性特征具有“变化着的结构”

由于不同尺寸的边界条件难以区分，甚至还未能发现，就造成系统结果的差异或最优过程的严重偏离http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展

跨尺度观察与操作工业规模的生物过程只能在反应器尺度上进行测量与操作可以从低一尺度层次的规律或性质，来预测研究另一尺度层次的规律或性质http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展应用例子之一新型食品添加剂呈味核苷酸二钠生产关键技术优化研究http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展参数相关分析与状态方程建立通过鸟苷发酵过程的数据采集发现：4040小时OUR下降，耗糖速率增加，氨氮用量增加

鸟苷产率迅速下降──代谢流迁移http:///jpkc/fjgc生物反应器：测量观察值多尺度：细胞代谢流？《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展w状态方程建立与系统识别

http:///jpkc/fjgc关键技术17种氨基酸的时序变化

纸层析分析有机酸的积累

实测结果：代谢流分析35小时：丙酮酸、丙氨酸积累《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展关键技术磷酸果糖激酶

磷酸葡萄糖脱氢酶

丙酮酸激酶

柠檬酸合成酶

丙氨酸脱氢酶

代谢途径迁移的酶学测试

───HMP途经→EMP途经http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》关键技术生物过程工程理论的发展代谢网络的代谢反应式

代谢方程组

在线检测通气流量、发酵液体积、排气氧和二氧化碳浓度离线常规分析菌体、葡萄糖和产物浓度HPLC测定乙酸、柠檬酸和丙酮酸等有机酸浓度HPLC测定丙氨酸等17种氨基酸浓度化学计量学方法的代谢流研究http:///jpkc/fjgc关键技术《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展不同时间代谢流分布

HMPEMP丙氨酸代谢流：HMP→EMP→丙氨酸http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展关键技术跨尺度分析与工艺改进

确定以代谢流由EMP向HMP途径回复迁移为目标进行过程工艺优化，并以OUR的下降作为跨尺度操作的相关因子发现调控因子A加入后短期内OUR的下降速度就开始放慢，到48小时开始维持稳定直至放罐，并且发酵后期的糖耗速率也变慢http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展关键技术小试与中试规模：

17.2克/L→34克/L(60小时)100M3生产规模：

16克/L→32克/L(60小时)

工艺改进后实施效果http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展本项目完成后的

市场竞争纪要2001年5月广东星湖公司恢复生产2001年7月，日方提出就“价格回升问题”进行谈判，星湖公司拒绝了日方谈判要求。2001年底星湖控制了中国市场，日方退出。20O2年价格回升，星湖开始创利目前价格已达17.5万元/吨2003年实施扩产计划，走向国际市场http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展效益与意义100M3工业规模发酵罐上发酵水平从17.2g/L提高27g/L产量二次扩产为原来的300%I+G市场价格由原来的超低价回复到较正常的价格年度新增产值

(万元)新增利润

(万元)新增税收

(万元)新增利税

(万元)

2001

3129

2002

7281

3450

1725

5175

2003年1-4月

5020

2040

680

2720合计

15430

5490

2405

7895http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展获奖情况

2003年上海市科技进步一等奖2004年国家科技进步二等奖http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展关键技术鸟苷生产菌中嘌呤核苷合成途径三段基因序列的分析

嘌呤核苷生物合成与对应的基因操纵子http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展Genebank关键技术分别从下列四个菌株中用PCR拉出上述序列：野生型枯草杆菌（160）低产型肌苷生产菌7191（161）目前肌苷生产菌（162）目前鸟苷生产菌（163）http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展关键技术研究结果肌苷和鸟苷生产菌在54位（以翻译起始点为1计）缺失了一个A，因此将导致以下的所有序列发生移码突变，所编码的sAMP合成酶失活，致使AMP合成支路受阻，有利于肌苷和鸟苷的积累。可能是导致生产菌株产苷水平升高的一个重要原因。http:///jpkc/fjgc(A)PurR

dimer.Themonomersarecoloredaccordingtofunction(Ntermini,HTHmotifs,andwingsinblue;hoodsincyan;PPiloopsingold;flexibleloopsinred;andPRPPmotifsinpurple).Otherregionsaregreeninonemonomerandgrayintheotherandaresemitransparenttoaidinviewingthehighlightedregions.Inthisview,thedimerdyadaxisisverticalandintheplaneofthepage.SulfateionsandaHEPESbuffermoleculearerenderedasbondscoloredbyatomictype(C,yellow;O,red;N,blue;andS,green).(B)PurRmonomer.ThestereoribbondiagramiscoloredasthegraysubunitinpanelA.Secondarystructuresarelabeled.SulfateionsareshownasinpanelA.Residues163to167and275to285arenotdisplayed,astheyaredisordered.阻遏蛋白PurR的三级结构《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgcModelforPurR-DNAbinding.TwoPurR

dimers(lightgray)bindaDNA(darkgray)containingtwoPurBoxes.Accordingtothismodel,eachPurBoxisrecognizedbytheconserved,positivelychargedsurfaceofawinged-helixdimer.PurR

dimer-dimercontactsarelikethecrystallatticecontactseeninbothPurRcrystalforms.AnAtrackattheouteredgeofthestrongPurBoxkinkstheDNA,therebyallowingcontactwiththepositivelychargedsurfaceofthePRTdomainandwiththeconserved,positivelychargedsurfacesurroundingthePRPPsite(topofthelabeleddimer).《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgcNucleotidesequenceofthepur

operoncontrolregionfromB.subtilis.Thewild-typenucleotidesequenceisshownfromposition-177toposition+24withrespecttothesiteoftranscriptioninitiation(+1).ThePurBoxesareshaded.《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》生物过程工程理论的发展菌种不变良好的遗传背景(sAMP)反应器操作主流代谢流迁移16克/L→30克/L主流代谢迁移对生物合成的影响除了生物合成基因外，还存在其他影响产物形成的基因和因素这个基因的表型是受环境条件的影响选择合理的（生物合成和其他）基因塔配和生物反应器操作

过程优化问题?http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展三、过程生物技术的进展http:///jpkc/fjgc(1)组学研究技术平台基因组学生命网络的零件转录组学生命网络的零件蛋白质组学生命网络的零件代谢组学生命网络的零件相互作用组学生命活动的途径、网络和模块表型组学生命活动的表征计算生物学生命活动的数学模型与预测《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc(2)系统生物学

二十一世纪的生命科学《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展整体性研究为特征的一种大科学

生物科技的发展正在以“结构基因组学→功能基因组学（蛋白质组学）→系统生物学(systembiology)→合成生物学(syntheticbiology)”路径模式快速演进。http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展生物过程工程系统生物学研究可以对环境参数与细胞的转录组、蛋白组、代谢组等不同层级的参数进行直接的，机制性的，理性的，全域性的关联http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展生物过程系统生物学研究的重要特点我们所研究的复杂程度与目前已掌握知识的局限性。“自上而下”的研究，还是“自下而上”的研究；“整体”研究还是“局部”研究。http:///jpkc/fjgc自上而下自下而上菌种菌种生产生产特性特性生理生理特性特性基因1基因2基因3基因4基因1基因2基因3基因4???系统生物学从完整的系统开始，将某分解成多个组成部分及相互作用，但全部成分和相互作用还设有被我们完全了解

现有研究方法将所有已知组成以及相互作用组合起来建立一个系统模型。《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展“数据超载”───

现代科学技术研究结果的普遍现象。

反复推敲问题性质以及解决问题的途径，要求在“正常”和“非正常”情况下对问题进行对照摸索。基本方法

http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展基于信息处理的生物过程检测与控制数据→信息→知识：数据的简化和归一化，将信息转化为知识就需要我们理解数据的真正含义，以及它是如何与所要解决的问题联系在一起的。http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展生物过程的信息处理与控制系统Fig.3Modelingisakeytoolforlinkingthemonitoringandcontrolofbiologicalsystems(Carl-FredrikMandenius

，BioprocessBiosystEng(2004)26:347–351)http:///jpkc/fjgc生命科学测定技术与分析仪器

──重要的过程检测参数基因组学测序技术转录组学基因芯片代谢组学HPLC相互作用组学酵母双杂交蛋白组学2D电泳时间飞行质谱双链DNA芯片关联分析《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展───发酵工程研究的生物学重要基础发酵过程系统生物学研究的宏观差异分析法发酵过程中采用基于发酵过程参数相关的方法酶和调控因子的差异蛋白质组学基因水平上采用基因芯片的代谢谱整合法──

精细工程（PrecisionEngineering）http:///jpkc/fjgc(3)双组分系统（TCS）信号传导蛋白包含多种结构域，这些结构域都是模块化的，它们能以各种各样的方式组织起来，构建大量的信号传导回路。

《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc基因组环境组转录组蛋白组代谢组基因操作过程优化TCS调控网络转录调控网络代谢调控网络《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展对今后研究的影响宏观与微观的联系揭示过程的本质实现过程优化与放大http:///jpkc/fjgc组学研究在细胞过程中的应用细胞过程关联分析

RNA样本转录谱分析蛋白样本蛋白谱分析

代谢物样本

代谢谱分析

代谢调控基因

精细代谢过程改造菌种多尺度过程参数相关分析

优化环境因子《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展http:///jpkc/fjgc《发酵工程技术展望》过程生物技术的发展系统方法研究细胞培养过程的优点：代谢工程与过程工程的统一过程与系统的统一过程优化与菌种改良的统一过程参数与分子调控的统一反应器系统与细胞系统的统一表型研究中环境与基因组的统一http:///jpkc/fj