胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用

关于胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用1第一页，共七十六页，2022年，8月28日2胰岛胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。正常人有200万个胰岛。α细胞占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素；β细胞约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素。D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽.第二页，共七十六页，2022年，8月28日3ProinsulinStructure第三页，共七十六页，2022年，8月28日4Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)正常人胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第四页，共七十六页，2022年，8月28日InsulinSecretionInsulin分泌有2种Basalinsulin（基础胰岛素）：每天持续不断释放以应付体內肝糖不断的释放。正常人每天约24U。Prandialinsulin（餐时胰岛素）：进食后，与血糖同步上升。正常人每天约24U。Phase1：正常人在进食后β細胞会在3至10分钟释放出胰岛素的第一个波峰「1stpeak」，先遣部队作用：抑制肝糖输出刺激Phase2insulin的释放Phase2：在phase1結束后約15秒，跟着出現第二波峰「2ndpeak」直至血糖恢复正常为止，持续約1～2小時。援军主要是降低餐后血糖第五页，共七十六页，2022年，8月28日2型糖尿病的病理生理:胰岛素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰岛素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240时间(分钟)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者第六页，共七十六页，2022年，8月28日7第一时相胰岛素分泌缺失是T2DM的重要特征StefanoDelPrato.etal.Diabetes51:S109-S116,2002第七页，共七十六页，2022年，8月28日82型糖尿病早期相胰岛素分泌受损Monday正常早期相分泌糖尿病早期相缺失常规胰岛素早期相延迟第八页，共七十六页，2022年，8月28日9何时开始胰岛素治疗？第九页，共七十六页，2022年，8月28日10何时是胰岛素治疗的最佳时机？1007550250-10-6-22061014-12诊断时间（年）残存β细胞功能

(%β)2型糖尿病PhaseI口服单药治疗2型糖尿病PhaseII口服联合治疗PhaseIII胰岛素

HbA1Cnotattarget:7.0%BasedondataofUKPDS16.UKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.第十页，共七十六页，2022年，8月28日11传统序贯疗法总是不能达标678910HbA1c

(%)序贯疗法饮食运动口服单药治疗+口服联合治疗+±口服药＋胰岛素胰岛素强化治疗AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625-631目标HbA1c

6.5%第十一页，共七十六页，2022年，8月28日12改进的强化治疗678910HbA1c

(%)AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625-631Conservativeapproach+药物+药物早期胰岛素饮食Goalorientatedapproach序贯疗法目标HbA1c

6.5%第十二页，共七十六页，2022年，8月28日132型糖尿病也存在蜜月期！ErolCerasi:1997年13例新诊糖尿病用胰岛素泵静脉注射胰岛素两周后，有9例不用任何抗糖尿病药物能维持血糖正常达9-50个月。他把这称之为2型糖尿病的‘蜜月期’.

在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰岛素分泌功能得到极大的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。1型2型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别，在病因和临床表现上它们更像是居于一个‘疾病谱’的两端。两者都有蜜月期，但是2型糖尿病的‘蜜月期’更长.

IlkovaH,etal.DiabetesCare.199720:1353-6.

第十三页，共七十六页，2022年，8月28日14国内相关研究国内李延兵、翁建平报告在新诊断的2型糖尿病，2周的胰岛素强化控制血糖后，六月缓解率约70%，1-2年缓解率>40%LiYetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602.NedaRasouli,etal.J.C.E.M2004.89:6331-6335第十四页，共七十六页，2022年，8月28日胰岛素治疗具体方案第十五页，共七十六页，2022年，8月28日胰岛素的种类胰岛素按来源可分为：

动物胰岛素

人胰岛素

人胰岛素类似物。动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏，其结构组成与人胰岛素有差别。（牛3个氨基酸；猪1个氨基酸不同）人胰岛素是通过基因工程由酵母菌（诺和灵）或大肠杆菌（优泌林）合成，结构与人体内的胰岛素一致。人胰岛素类似物是通过将人胰岛素的结构略有改变，以求达到超短效或超长效等目的。第十六页，共七十六页，2022年，8月28日胰岛素的种类按作用时间和效应分类：短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素超短效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物预混胰岛素第十七页，共七十六页，2022年，8月28日18分类药物注射途径作用时间（h）开始高峰维持短效普通胰岛素静脉立即0.52皮下0.52~36~8中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~48~1218~24珠蛋白锌胰岛素皮下2~46~1012~18长效精蛋白锌胰岛素皮下3~616~1824~36

胰岛素制剂及其作用时间第十八页，共七十六页，2022年，8月28日19第十九页，共七十六页，2022年，8月28日

胰岛素强化治疗常见方案────────────────────类型早餐前中餐前晚餐前睡前────────────────────注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI────────────────────第二十页，共七十六页，2022年，8月28日强化治疗胰岛素初始剂量的确定

1型糖尿病人按0.5～0.8u/Kg体重；2型糖尿病人按0.3～0.8u/Kg体重。第二十一页，共七十六页，2022年，8月28日DM胰岛素治疗方案(一)基础＋餐前,

4次/d——强化疗法常规

NPH早R25-30%午R15-20%晚R20-30%睡前N25%第二十二页，共七十六页，2022年，8月28日（二）胰岛素的常规治疗

1.每日一次注射:每日需20单位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH,或预混胰岛素(诺和灵30R或50R);或睡前注射NPH。2.每日二次注射:适合每日需要量20单位以上病人。早餐前注射一天量的1/2～2/3,晚餐前注射一天量的1/3～1/2;多用预混胰岛素,如:诺和灵30R或50R;起始剂量：0.3～0.8U/Kg体重第二十三页，共七十六页，2022年，8月28日24预混型(70/30）/bid70/30（瓶装或笔芯）早餐前30分30R或50R=1/2~2/3日剂量晚餐前30分30R或50R=1/3～1/2日剂量第二十四页，共七十六页，2022年，8月28日25影响胰岛素剂量的因素个体差异极大、没有固定公式糖尿病的分型体重、腰围，肥胖情况糖尿病病程同一病人受饮食、运动、情绪、睡眠影响大！有无应激存在肾功能情况既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗合并用药情况：皮质激素、生长激素、葡萄糖注射液

第二十五页，共七十六页，2022年，8月28日26

Q1：一滴5%GS滴到血糖仪，如果能够测出来大概是多少？A.5mmol/LB.20mmol/LC.50mmol/LD.200mmol/L

第二十六页，共七十六页，2022年，8月28日275%GS＝5g/100ml=5000mg/dl÷18＝278mmol/L

配制5.6mmol/L的溶液20ul的5%GS加入1ml蒸馏水第二十七页，共七十六页，2022年，8月28日胰岛素的剂量调整CapillaryglucosemonitoringCorrectionalinsulin Forbloodglucose<2.8,give25gD50W Forbloodglucose2.8-4.4,givesnack Forbloodglucose4.5-8.3,donothing Forbloodglucose8.4-11.1,give2units Forbloodglucose11.2-13.9,give4units Forbloodglucose14.0-16.7,give6units Forbloodglucose16.8-19.4,give8units Forbloodglucose19.5-22.2,give10units Forbloodglucose>22.2,give12units第二十八页，共七十六页，2022年，8月28日过山车式血糖控制

“Roller-coaster”glucose2.88131816U16U16U10U/晚······第二十九页，共七十六页，2022年，8月28日调整后理想血糖控制2.88131810U10U10U······16U/晚第三十页，共七十六页，2022年，8月28日31DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0慢性并发症低血糖HbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.第三十一页，共七十六页，2022年，8月28日32胰岛素类似物第三十二页，共七十六页，2022年，8月28日目前短效胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢作用时间偏长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素，不方便，依从性差第三十三页，共七十六页，2022年，8月28日34超短效胰岛素类似物目前的胰岛素均为含锌的六聚体,首先在皮下分解为单体才能被吸收。胰岛素B链第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚体的关键位点。采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)不能形成六聚体，单体胰岛素很快被吸收,清除也快,起效快、作用时间短第三十四页，共七十六页，2022年，8月28日35

诺和锐商品名：诺和锐TM、Aspart通用名:门冬胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成

第三十五页，共七十六页，2022年，8月28日36ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐第三十六页，共七十六页，2022年，8月28日37人胰岛素六聚体单体第三十七页，共七十六页，2022年，8月28日38诺和锐皮下毛细血管TTTTTTTT10-3浓度（mmol/L）短效人胰岛素TTTT10-6TTTTTT诺和锐TTTTTT10-5Zn2+TT10-4PhenolTTTTTTTTTTTTTTPhenolZn2+TTTTTTTT40-50min80-120min第三十八页，共七十六页，2022年，8月28日39超短效短效起效时间10分钟30分钟达峰时间40分钟2～4小时持续时间3～5小时6～8小时超短效胰岛素与短效胰岛素对比:02 46810小时血浆胰岛素浓度第三十九页，共七十六页，2022年，8月28日40诺和锐®30的组成

30%30%NPH预混人胰岛素30/7030%鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素预混混悬液:30%可溶性人胰岛素诺和锐®30第四十页，共七十六页，2022年，8月28日41诺和锐®30药代动力学JacobsenLetal.EurJClinPharm

2000;56:399–403***p

<0.0001

n=24全天时间(小时)血浆胰岛素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00***人胰岛素30R诺和锐®30快速达峰，快速回落，餐前即刻注射。第四十一页，共七十六页，2022年，8月28日42诺和锐®30药代动力学McSorleyPTetal.ClinTher2002;24(4):530–539血浆胰岛素水平120806040200100全天时间18:0022:0008:0013:0018:00诺和锐

30预混人胰岛素30**第四十二页，共七十六页，2022年，8月28日43超长效胰岛素类似物第四十三页，共七十六页，2022年，8月28日44Long-actingInsulinAnalogsInsulinglargine（Lantus®）甘精胰岛素（来得时）利用胰岛素在等电点(isoelectricpoint)有結晶沉淀析出的特性，將正电荷加入胰岛素制剂中使呈偏酸性(pH4，注射部位較疼痛)，皮下注射后会沉淀於皮下组织(pH7.4)，約24小時缓慢而平稳释放。第四十四页，共七十六页，2022年，8月28日45第四十五页，共七十六页，2022年，8月28日46Long-actingInsulinAnalogsInsulinDetemir(Levemir®)

使胰岛素与水溶性脂肪酸（Myristicacid）結合，皮下注射及被人体吸收后，在组织及血液中有98％与白蛋白albumin結合。在血中稳定地释放，而产生缓慢且延长的效果。沒有波峰且能維持24小時，所以能提供血中稳定而不波动的基础胰岛素浓度。可溶于中性环境（不同于Insulinglargine），不会形成結晶，但仍不建议和其他insulin混合。pH7.2~7.6，注射時无灼热感。第四十六页，共七十六页，2022年，8月28日47第四十七页，共七十六页，2022年，8月28日48特殊情况下胰岛素的应用第四十八页，共七十六页，2022年，8月28日肾功能不全时

胰岛素的应用第四十九页，共七十六页，2022年，8月28日胰岛素的排泄

Approximately30~40%ofthebody'sinsulinisremovedbythekidneys.

第五十页，共七十六页，2022年，8月28日InsulinMetabolisminCKDInsulinhasaMWof6000andisfilteredattheglomerulusInsulinismetabolizedbyproximaltubularcellsintoaminoacidsLessthan1%offilteredinsulinappearsintheurineContributionofrenalmetabolismisaugmentedwhenexogenousinsulinisadministered第五十一页，共七十六页，2022年，8月28日MechanismofInsulinResistanceinCKDUremictoxinsHyperparathyroidismAnemiaVitaminDdefeciencyInactivity第五十二页，共七十六页，2022年，8月28日53第五十三页，共七十六页，2022年，8月28日InsulinrequirementsinDMwithrenaldiseaseInsulinrequirementsshowabiphasiccourseinpatientswithdiabetesandrenaldisease.Inthebeginningglucosedeterioratesbecauseofinsulinresistance,thereforemoreinsulinisneededtoachieveglycemiccontrol.Inadvancedrenalfailurewithcreatinineclearancebelow50ml/min,theneedforinsulinisloweroreventhecessationofinsulinmaybenecessary.Withtheinstitutionofhemodialysistheneedforinsulinchangesbecausetheinsulinsensitivityandlivermetabolismimprove第五十四页，共七十六页，2022年，8月28日RiskofHypoglycemiainCKDDecreasedclearanceofinsulinImpairedgluconeogenesisbythekidneyPoorintake第五十五页，共七十六页，2022年，8月28日不同胰岛素在肾功能不全时

的药代动力学改变第五十六页，共七十六页，2022年，8月28日

Thepharmacokineticsofvariousinsulinpreparations

havenotbeenwellstudiedinpatientswithvarying

degreesofrenaldysfunction,andtherearenoabsoluteguidelinesdefiningappropriatedosingadjustmentofinsulinthatshouldbemadebasedonthelevelofGFR.

第五十七页，共七十六页，2022年，8月28日Rapidlyactinganalogueslikelisproandaspartareactivewithinminutesandpeakinabout1h,maynotonlyfacilitatethecorrectionofhyperglycemiabutalsodecreasetheriskoflatehypoglycemicepisodes.

Long-actinganalogues,suchasglargine,provideapeak-less,continuousinsulinreleaseover24hthatapproximatesanormalbasalpatternandtheirroleinCKDisunderevaluation.Somesuggestthat

shouldbeavoided,whileothersupportthatsuchagentsshouldbeused.

第五十八页，共七十六页，2022年，8月28日RENALFAILUREWithincreasingdoses,durationofactionofregularinsulinincreases.Thisincreasestheriskforlate-postprandialhypoglycemiaNoseketal(2003):Aspartunlikeregularhumaninsulindoesnotshowasignificantprolongationinitsdurationofactionwithhigherdoses.

第五十九页，共七十六页，2022年，8月28日第六十页，共七十六页，2022年，8月28日

KineticsofInsulinAspartwere

comparableamongdiabeteswithvariousdegreesofrenaldysfunction.第六十一页，共七十六页，2022年，8月28日62第六十二页，共七十六页，2022年，8月28日胰岛素剂量的调整UseofInsulininCKDNodoseadjustmentwithGFR>50ml/minReducedoseto75%withGFR10to50m/minReducedoseto50%whenGFR<10ml/min第六十三页，共七十六页，2022年，8月28日64第六十四页，共七十六页，2022年，8月28日

肾功能不全者不同治疗阶段

的血糖控制

第六十五页，共七十六页，2022年，8月28日

CKDpatientonperitonealdialysis

Theobjectiveofistomaintain'euglycemia'duringthedwelltime,topreventpostprandialorpost-PDhyperglycemia,andtoavoiddelayedhypoglycemia.

However,controversyexistsabouttherouteofinsulinadministration.Subcutaneous(SC)andintraperitoneal(IP)insulintherapyarebothacceptableinPD.

第六十六页，共七十六页，2022年，8月28日IPInsulinuseinPeritonealDialysis

Advantages:ProvidescontinuousinfusionEliminatesneedforinjectionsPhysiologicRoute:absorbedintoportalveindecreasefluctuationsofbloodglucosedecreasehyperinsulinemiadecreaseinsulinantibodiesDisadvantages:SourceofbacterialcontaminationincreaseininsulinrequirementandVariableabsorptionFibroblasticproliferationandhepaticsteatosis第六十七页，共七十六页，2022年，8月28日腹膜透析液引起的假性高血糖EXTRANEAL(icodextrin淀粉类多醣)，此药物为长时间（8-16小时）的腹膜透析液，与4.25%dextrose腹膜透析液比较，EXTRANEAL可以改善长时间的超过滤率和肌酐、尿素氮的廓清。EXTRANEAL造成假性高血糖的原因

FDA2005年公告非肠道麦芽糖maltose（会代谢变成麦芽糖）、非肠道半乳糖、木醛糖

，使用血糖仪（GDH-PQQ测定方法）无法辨别葡萄糖与麦芽糖的差异，因而产生假性高血糖。EXTRANEAL会释放出麦芽糖（matose。假性高血糖可能过量使用胰岛素导致低血糖，因此出现不可逆的脑部病变甚至死亡。第六十八页，共七十六页，2022年，8月28日Patientrequiringmaintenancehemodialysis

PatientsundergoingHDfrequentlybecomehypoglycemic.Theseeventshavebecomemorefrequentwiththecurrentuseofglucose-freebicarbonatedialysissolution.Post-dialysishypoglycemiamanifestswithnon-specificsymptomslikeheadache,weaknessandeasyfatigability.Hypoglycemiacanbepreventedbydecreasingthemorninginsulindose,foodintakepriortodialysis,orbyadditionofglucosetothedia