肝硬化难治性腹水的规范化治疗

关于肝硬化难治性腹水的规范化治疗第一页，共四十二页，2022年，8月28日概况腹水是肝硬化由代偿转为失代偿一个重要标志。难治性腹水（refractoryascitesRA）是肝硬化失代偿早中期转化为晚期的重要表现。约占肝硬化腹水5%～10%，是临床治疗棘手问题。75％腹水由肝硬化引起，其余的病因包括恶性肿瘤（10％）、心功能不全（3％）、结核（2％）、胰腺炎（1％）等。第二页，共四十二页，2022年，8月28日肿瘤10%结核2%其他原因9%胰源性腹水1%肝硬化腹水75%心功能衰竭3%第三页，共四十二页，2022年，8月28日第四页，共四十二页，2022年，8月28日定义对利尿剂有抵抗，即利尿剂用至高剂量（螺内酯400mg/d＋呋噻米160mg/d）持续4天，出现以下情况之一者，可确立诊断。体重不减轻或减轻甚微（＜0.2kg/d），尿钠排泄＜50mmol/d。发生明显的利尿剂并发症：肝性脑病、稀释性低血钠、血清肌酐含量＞180mmol/L(＞2mg/dl)。腹腔大量穿刺抽腹水后，于4周内腹水迅速再聚积者。50%的患者6个月内死亡，75%的患者1年内死亡。第五页，共四十二页，2022年，8月28日鉴别诊断

肝硬化张力性腹水经大量放腹水（4～6L），肾静脉回流及全身血流动力学状况改善后，能恢复对利尿剂敏感性；而难治性腹水则否。门脉高压相关及非相关性腹水血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）≥11g/L为门脉高压性腹水；SAAG＜11g/L为非门脉高压性腹水，诊断准确率达97％。血清及腹水须同时取样，血清白蛋白浓度低于20g/L时，或检测不准确，可影响判断结果。

第六页，共四十二页，2022年，8月28日发生机理充盈不足学说胶体-静水压平衡的改变使血管内液体流入腹膜腔，结果使血管内充盈不足。血管充盈不足的结果是激活血浆肾素、醛固酮和交感神经系统，从而导致肾钠潴留。泛溢学说肾钠潴留是原发性改变，肾钠潴留导致血管内高容量，因而过多的液体流人腹腔形成腹水。外周动脉扩张学说在一氧化氮（NO）介导下内脏动脉扩张，血容量相对不足，继而水钠潴留。第七页，共四十二页，2022年，8月28日漏出液与渗出液鉴别

项目漏出液渗出液外观 比重 凝固黏蛋白定性（Rivalta）葡萄糖定量细胞计数细胞分类 细菌学检查淡黄、透明或微混 低于1.018不自凝阴性与血糖相近常＜100×106/L以淋巴或间皮细胞为主阴性常混浊高于1.018 常能自凝 阳性常低于血糖常＞500×106/L以中性粒细胞或淋巴细胞为主可找到病原菌第八页，共四十二页，2022年，8月28日漏出液与渗出液鉴别

项目

漏出液

渗出液腹水乳酸脱氢酶（LDH）腹水LDH/血清LDH腹水蛋白定量腹水蛋白/血清蛋白

＜200u/L＜0.6＜25g/L＜0.5＞200u/L＞0.6＞25g/L＞0.5第九页，共四十二页，2022年，8月28日治疗总则肝硬化腹水治疗，既不能失之过缓，亦不能失之过猛，过缓则难以奏效，有可能错误判断腹水为难治性，过猛则衍生许多并发症，加重病情。根据病情轻重缓急，循序渐进，有的放矢，顺势而为，这样才能取得最满意的疗效，把可能出现的并发症降低到最小限度。一般先按常规／标准治疗（张力性腹水例外），无效时再分别考虑第二、三线治疗方法。

第十页，共四十二页，2022年，8月28日常规／标准治疗（第一线治疗）卧床休息原有肝病的治疗限钠限水利尿剂治疗纠正有效血容量不足自身腹水回输抗门脉高压治疗以促进利尿第十一页，共四十二页，2022年，8月28日卧床休息直立位可活化滞钠系统，不利于肾灌注和钠排泄。卧位可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活性，增加肾小球滤过率，促进尿钠排出，并增强对利尿剂的敏感性，有利于清除腹水。建议患者卧床休息。第十二页，共四十二页，2022年，8月28日原有肝病的治疗肝硬化腹水轻重及其对治疗顺应性，与原有肝病进展状况、肝功能失代偿程度以及并发症有无密切相关。为此，必需重视原有肝病治疗。尽可能去除病因及其相关因素酒精引起者需彻底戒断；乙肝引起者若HBV仍持续复制，可用核苷类抗病毒药；对其他如自身免疫性肝病、血色病、肝豆状核变性、PBC等，可根据相关因素进行适当处理。第十三页，共四十二页，2022年，8月28日原有肝病的治疗改善肝功能加强支持疗法，促肝细胞再生，尽可能恢复肝脏储备及解毒功能。防治并发症消化道大出血肝性脑病电解质紊乱自发性腹膜炎功能性肾竭等第十四页，共四十二页，2022年，8月28日限钠患者对钠、水常不耐受，摄入1g钠盐可潴留液体200mL，限制钠摄入可减少水在体内潴留。难治性腹水患者应严格限制钠盐摄入，国内传统低盐饮食限钠（NaCL）量为1.2～2.4g/d。国外认为的最佳限钠量为5.2g盐/d（90mmol/d）。尽量避免使用含钠药物。第十五页，共四十二页，2022年，8月28日限水肝硬化患者由于肾脏对自由水清除障碍，亦称水失耐受，常伴水潴留，形成稀释性低钠血症。难治性腹水水失耐受原因有：抗利尿激素（ADH）增加，大量自由水在集合管被吸收；肾小球滤过率（GFR）下降，滤液中的水伴随钠在近曲小管大量被吸收，而抵达集合管者甚少。一般肝硬化腹水患者，无必要限制水的摄入，但如血清钠＜120mmol／L，或限钠与应用利尿剂后体重仍增加患者，则宜适当控制水摄入，每日摄入量控制在500～700ml。第十六页，共四十二页，2022年，8月28日

利尿剂治疗

因难治性腹水患者对利尿剂已产生抵抗或因其并发症而不能耐受，故利尿剂已不是治疗主要手段。有关研究表明，新型袢利尿剂托拉塞米（torasemide）对应用呋塞米、安体舒通无反应患者可产生较强利尿作用，可以试用。第十七页，共四十二页，2022年，8月28日纠正有效血容量不足

有效血容量不足或肾灌流不足是引起难治性腹水重要原因。对有明显低蛋白血症者，可给予白蛋白、血浆或右旋糖酐静脉滴注，以提高血浆渗透浓度，既可促进腹水吸收，又可因此扩充循环血量，增加肾灌流，促进利尿并使尿钠排出增多。必须注意静脉滴注速度和总量控制，因快速或大量输入白蛋白等可使血容量增加过快或过多，引起门脉压显著增高，构成诱发食管静脉曲张破裂出血危险。对有大量利尿史病人，应注意因过量利尿（每日减轻体重＞0.5kg）使血容量减少，血浆白蛋白因血液浓缩而显得不甚低，但已出现肾灌流不足，利尿效果下降。第十八页，共四十二页，2022年，8月28日自身腹水回输自身腹水静脉回输直接回输浓缩回输自身腹水浓缩腹腔回输第十九页，共四十二页，2022年，8月28日自身腹水静脉直接回输自身腹水中蛋白质代替外源性胶体溶液的补充，以扩张不足有效血浆容量。早先采用直接回输法，即用简易无菌装置进行直接回输。每次输入量为500～2500ml，或按术前24小时尿量＋500ml总液体量输入。滴注速度为2ml/min，输注时加地塞米松5mg，并同时应用速尿。第二十页，共四十二页，2022年，8月28日自身腹水静脉浓缩回输应用超滤器或人工肾透析器将自身腹水浓缩，将水、电解质及小分子物质（尿素、肌酐等）滤出，保留腹水蛋白。可将腹水浓缩数倍、十多倍或数十倍。浓缩回输法可除去体内大量水分和钠盐，补充有效血浆容量，增加肾脏灌流量及肾小球滤过率，促进腹水消退。本法消退腹水近期疗效较好，远期疗效并不理想。不良反应包括发热、感染、消化道大出血、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱等。感染性腹水及鲎试验阳性者忌用。

第二十一页，共四十二页，2022年，8月28日自身腹水浓缩腹腔回输将病人腹腔内腹水引出，经超滤浓缩后再输回腹腔内，形成密闭性腹腔回输，同样能取得与静脉回输相同效果。且操作简便，安全可靠，不丢失内源性蛋白质，增加剩余腹水中的调理素活性，并可避免静脉回输的不良反应和并发症。对癌性、血性、感染性腹水均可应用。但此方法开展时间不长，远期效果尚难肯定，有待进一步研究。北京军区总医院肝病研究所胡大荣等报告，对311例难治性腹水患者进行了921次腹水超滤浓缩回输腹腔治疗。总有效率69.7%。治疗后发热59例次,Ⅱ级以下肝性脑病15例次，血压下降5例次，不良反应发生率为8.6%。第二十二页，共四十二页，2022年，8月28日抗门脉高压治疗以促进利尿门脉高压／肝窦高静水压是肝硬化腹水形成基本因素，从理论上来说，降低门脉高压有可能促进利尿但由于很多降门脉高压药物，同时对全身及肾血流动力学有不同程度不良反应，因而在降门脉高压同时并不能达到促进利尿作用。通过降低门脉高压以促进利尿药物，有些已被否定；有的虽证实有效，但因对肝脏的损害，抵销了其应用价值。第二十三页，共四十二页，2022年，8月28日抗门脉高压治疗以促进利尿心得安期对肾功能无作用，不能促进利尿有机硝酸酯类降低动脉压，反射性地引起肾血管收缩可使腹水加重ACEI与哌唑嗪降低动脉压，可使肾功能恶化第二十四页，共四十二页，2022年，8月28日抗门脉高压治疗以促进利尿生长抑素及其类似物奥曲肽对腹水及肾功能的作用未定血管加压素类似物降低门脉压，增加动脉压，改善晚期肝硬化的肾功能，如特利加压素能明显增加难治性腹水尿排出量。但有学者认为，此类药物可减少肝血流量，促进肝损害，故宜持审慎态度第二十五页，共四十二页，2022年，8月28日非常规／标准治疗（第二、三线治疗）

治疗性大量腹腔穿刺抽腹水（LVP）肝移植经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）腹腔-颈内静脉分流术（PVS）

第二十六页，共四十二页，2022年，8月28日治疗性大量腹腔穿刺抽腹水（LVP）LVP是治疗肝硬化腹水一种很古老方法，它源自古希腊，上世纪40年代以前一直沿用此法，但自利尿剂问世以后，已逐渐取代其应用，从此LVP也逐渐沉寂下来。其原因主要由于LVP能引起一系列并发症，如急性血浆容量不足、功能性肾衰竭、肝性脑病、电解质紊乱等。迨至上世纪80年代，LVP应用又重现生机，并进行了更深入临床研究与重新评价。反复多次放腹水，每次4～6L。大量穿刺放液（>5L）后建议立即予以静脉输注白蛋白6～8g/L腹水；如果放液<5L，不需输注白蛋白。

第二十七页，共四十二页，2022年，8月28日肝移植

肝移植现已作为晚期肝硬化标准治疗，发达国家5年生存率70％。难治性腹水应用LVP治疗尽管有一定疗效，但毕竟是一种应急措施，并不能解决晚期肝硬化储备功能及病变，属于姑息疗法，腹水再聚集及其他伴随的并发症如稀释性低血钠、肝肾综合征及自发性腹膜炎有随时发生可能，故患者在进行多次LVP治疗长过程中，宜争分夺秒地争取肝移植，将其作为首选的第三线治疗。肝移植从准备到实施约需12～18个月，难治性腹水6个月生存率为50％，12个月生存率为25％，以此推算，患者获得肝移植机率只有1／4，故宜尽早作出选择，不宜延迟。

第二十八页，共四十二页，2022年，8月28日经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）TIPS是20世纪80年代末期发展起来的一种介入放射学技术，主要用以治疗门脉高压的并发症，首先用于门脉高压所致的反复消化道大出血，至90年代用于治疗难治性腹水的报导日渐增多。第二十九页，共四十二页，2022年，8月28日经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）TIPS是一种门静脉高压减压术，类似于侧-侧门体分流术。早期研究结果令人鼓舞，用于治疗难治性腹水，74%出现完全反应，18%呈部分反应。但TIPS术后可能引起肝缺血坏死等并发症，病死率高于LVP，25%患者发生肝性脑病，50%患者术后发生通道狭窄或闭塞。晚近学者们认为：TIPS不失为治疗难治性腹水有希望治疗方法，但尚需要进行多中心随机对照研究，以确定TIPS在治疗难治性腹水中地位。禁忌证：右心衰、肺动脉高压、器质性肾功能衰竭及肝功能衰竭血清胆红素明显升高者。第三十页，共四十二页，2022年，8月28日腹腔-颈内静脉分流术（PVS）PVS是上世纪70年代中期发展用于治疗难治性腹水新技术，由LeVeen首创，其后Denver又加以改进。采用有单向阀门硅胶管（Leveen管）一端插入腹腔腹水内，另一端沿腹、胸部皮下插入颈内静脉，吸气时单向阀门开启，腹水流入体循环，呼气时阀门关闭。腹水从导管侧孔吸入，通过导管和单向阀门流入颈内静脉，而不会流回腹腔。第三十一页，共四十二页，2022年，8月28日腹腔-颈内静脉分流术（PVS）

PVS可使腹水迅速消退，尿量和尿钠增加，血浆肾素、醛固酮水平明显下降。患者营养状况得到改善，住院时间及次数减少，利尿剂用量也减少。上述结果一度使得临床上不加选择地应用此法治疗肝硬化腹水。进入上世纪80～90年代以后，进一步研究显示此法并不能提高生存期，其中位生存时间为11个月，且易出现许多严重的并发症并发症：导管堵塞、感染（败血症、自发性腹膜炎）、DIC等并发症。鉴于以上严重并发症，弊多利少，故PVS目前仅限制用于不能进行肝移植、LVP及TIPS治疗患者。

第三十二页，共四十二页，2022年，8月28日难治性腹水治疗程序

首先应明确“难治性腹水”诊断是否成立？利尿剂是否已用至足量？限钠、限水是否达到要求并对基础肝病进行了适当治疗？如果不是，就应该落实这些治疗措施，并对影响利尿的因素进行纠正，重新评价病人。第三十三页，共四十二页，2022年，8月28日难治性腹水治疗程序

LVP为了缓解病情、减少并发症首选LVP，每次放腹水4～6L，每2周1次，加用白蛋白6～8g/L腹水。肝移植在实施LVP治疗过程中，宜积极准备实施肝移植术，这是唯一能提高难治性腹水生存期措施，宜尽早实施。TIPS在难以实施肝移植情况下，可考虑TIPS治疗，这是治疗难治性腹水有希望、尚待进一步证实措施。PVS在不能实施肝移植及TIPS情况下，最终可选择PVS，该法不能提高患者生存期，且并发症多，宜权衡利弊，审慎为之。

第三十四页，共四十二页，2022年，8月28日中医药治疗肝硬化腹水属中医“臌胀”范畴。为“风、痨、臌、膈”四大顽症之一。其发病机制为肝、脾、肾三脏功能失调，导致气滞、血瘀、水饮互结于腹中，证属本虚标实、虚实错杂。其疾病初起多在肝脾，肝郁脾虚至水湿内停，日久导致血瘀并可病及于肾，肾精衰减，肾阳虚衰，脾肾阳虚，水湿成饮。肝郁日久化热伤阴，肾阳虚衰日久损及真阴，可见肝肾阴虚。目前中医尚缺乏对肝硬化难治性腹水明确认识，但如果从疾病发展过程角度看，现代医学肝硬化难治性腹水应为臌胀迁延日久重症。第三十五页，共四十二页，2022年，8月28日分型治疗

（肝硬化腹水中西医结合诊治方案2003·重庆）肝气郁结证疏肝理气—柴胡疏肝汤加减水湿内阻证运脾化湿、理气行水—实脾饮加减湿热蕴结证清热利湿、攻下逐水—中满分消丸合茵陈蒿汤加减第三十六页，共四十二页，2022年，8月28日分型治疗肝肾阴虚证滋养肝肾、活血化瘀—一贯煎合膈下逐瘀汤加减脾肾阳虚证温补脾肾—附子理中丸合五苓散瘀血阻络证活血行气、化瘀软坚—膈下逐瘀汤加减第三十七页，共四十二页，2022年，8月28日利水消肿药

茯苓—利水消肿，渗湿，健脾，宁心猪苓—利水消肿，渗湿泽泻—利水消肿，渗湿，泄热薏苡仁—利水消肿，渗湿，健脾，除痹，清热排脓赤小豆—利水除湿，和血排脓，消肿解毒车前子—

利尿通淋，渗湿止泻，明目，祛痰冬瓜皮—利尿消肿玉米须—

利