抗生素药理学

抗生素药理学巴斯德之徒卢先雷什么是抗生素？抗生素（antibiotics）是由生物体合成的天然小分子物质及其衍生物组成的一大类具有能抑制或杀灭微生物能力的化合物与人工合成抗菌化合物共同组成抗菌药物（antimicrobial）习惯称谓：抗生素=抗菌药物作用：感染性疾病的治疗定义抗生素的分类按功能和作用范围：抗细菌药物抗结核菌药物抗病毒药物抗真菌药物抗寄生虫药物（与抗菌素有交叉）分类按化学结果分：

β-内酰胺类喹诺酮类磺胺类氨基糖苷类硝基呋喃类糖肽类林可胺类大环内酯类

链阳霉素类四环素类苯基丙醇类利福霉素类恶唑烷酮类磷霉素甘氨酰环素脂肽类分类M100-S22_2012174.pdf

青霉素类一代头孢二代头孢三代头孢四代头孢头霉菌素类Β-内酰胺/酶抑制剂类单酰胺环类碳青霉烯类分类β-内酰胺类及常用代表药

M100-S22_2012175.pdf非β-内酰胺类分类及常用代表药分类青霉素类基本化学结构与药理药理：与青霉素结合蛋白PBP结合，干扰转肽作用，阻断肽聚糖交链的形成，破坏细菌细胞壁的完整性，使细菌在胞内强大的渗透压下发生破裂，菌体死亡。细胞壁Β-内酰胺酶的作用机理：水解内酰胺环，生成青霉酸，导致失效在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心结合，保护药物分子中的β-内酰胺环细胞壁头孢菌素化学结构与药理抗菌原理与青霉素相同，但对酸稳定，经过改进可大大提高药效性能：（Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。（Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β-内酰胺环的稳定性。如，头霉菌素类（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。（Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。细胞壁碳青霉烯类化学结构与药理抗菌机理与青霉素相同，对普通丝氨酸β-内酰胺酶非常稳定，抗菌谱宽泛。但在体内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解，故需与该酶的抑制剂西司他丁(Cilastatin)合用细胞壁单酰胺环类化学结构与药理抗菌机理与青霉素相同，稳定耐酶，但该类药物只能用于G-杆菌，对G+细菌无效细胞壁Β-内酰胺酶抑制剂化学结构和药理仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的β-内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效细胞壁糖肽类化学结构与药理与细胞壁肽聚糖前体甘氨酸五肽结合形成复合物，使肽聚糖无法形成侧链，从而阻碍细胞壁合成细胞壁磷霉素化学结构与药理化学结构与磷酸烯醇丙酮酸盐相似，故可竞争同一转移酶，阻断N-乙酰胞壁酸MNAc这一肽聚糖前体的合成，使细菌细胞壁的合成受到阻抑而导致死亡细胞壁胞浆内胞浆膜胞浆外N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）MNAc-Ala-Glu--Lys-Ala-AlaMNAc-Ala-Glu-Lys(D-Ala-)5D-Ala消旋酶二肽合成酶磷酸烯醇丙酮酸乙酰基转移酶GNAc-MNAc--Ala-Glu--Lys-(Gly-)5-Ala-Ala（肽聚糖单体）二糖十肽脂载体复合物酶系统肽聚糖侧链在PBP转肽作用下进行交联连接磷霉素环丝氨酸万古霉素多粘菌素Β-内酰胺类细胞壁N-乙酰胞壁酸（MNAc）萜醇（Bcp）脂载体(Gly-)5-G-M-G-M-(多糖链骨架)氟喹诺酮类化学结构与药理氟喹诺酮类药与细菌DNA旋转酶（拓扑异构酶）A亚单位结合，阻止细菌DNA解旋，干扰转录复制和重组，导致DNA合成障碍而使细菌死亡染色体氟喹诺酮类作用机制图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开。而由于药物分子的嵌入，并与A亚单位结合，阻碍DNA双链的解旋和并使已解旋的部分难以封口，难以恢复螺旋结构。

喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图染色体利福霉素类化学结构与药理与依赖DNA的RNA多聚酶的b亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。rifampicin转录途径氨基糖苷类化学结构与药理1.抑制核糖体70S始动复合物的形成2.选择性地与核糖体30S小亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻蛋白合成大环内酯内化学结构与药理不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质合成

14元阻断肽酰基t-RNA移位

16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离蛋白合成林可胺类化学结构与药理药理作用与大环内酯类相近，具有交叉耐药性，例如MLSb现象。蛋白合成Quinupristin-dalfopristin

化学结构与药理阻断肽链的延长作用于核糖体50Ｓ亚基的不同部位，占据核糖体A位，阻止氨酰基t—RNA的进位,使Ｐ位肽酰基ｔＲＮＡ错位导致密码误读妨碍寡聚糖侧链与糖蛋白的接触蛋白合成四环素化学结构与药理阻断肽链的延长与核糖体30s小亚基结合占据核糖体A位，阻止氨酰基t—RNA的进位,导致密码误读妨碍寡聚糖侧链与糖蛋白的接触蛋白合成甘氨酰环素化学结构与药理与核糖体30s小亚基牢固结合,占据核糖体A位，阻止氨酰基t—RNA的进位,导致密码误读由于该药与参与四环素耐药的effluxpump亲和力低,但与30s多部位高亲和力,故对于因泵出、位点修饰和空间阻挡导致的耐药机制对该抗生素无效蛋白合成tigecycline

氯霉素化学结构与药理阻断肽链的延长与核糖体50s大亚基结合，占据核糖体A位，阻止氨酰基t—RNA的进位,导致密码误读妨碍寡聚糖侧链与糖蛋白的接触蛋白合成linezolid

化学结构与药理选择性结合于50S亚基，作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、30S亚基及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌的蛋白合成蛋白合成原核生物核蛋白体循环核蛋白体结构：30s小亚基+50s大亚基=70s核糖体（核蛋白体）30s小亚基是mRNA的结合位置50s大亚基是氨基酰-tRNA的结合位置受位（A位，氨基酰t-RNA位）给位（P位，肽酰t-RNA位）mRNA具有密码子，tRNA上具有反密码子，通过碱基互补配对原则结合在一起原核生物起始tRNA是甲酰蛋氨酸-tRNA（fMet-tRNAfMet），能识别AUG起始密码原核生物翻译过程中核蛋白体结构模式A位：氨基酰位(aminoacylsite)P位：肽酰位；(peptidylsite)E位：排出位(exitsite)tRNAfMetfMet-起始：nitiationi参与起始的甲酰蛋氨酸-tRNA起始氨基酰-tRNA（原核生物）起始密码子：AUG甲酰蛋氨酸Met各种作用因子起始因子IF：具有促进甲酰蛋氨酸-tRNA与30s小亚基结合的作用；辅助mRNA与小亚基结合；促进失活核蛋白体释放30s小亚基；阻止未结合mRNA的小亚基与大亚基的结合延长因子EF：形成ET-GTP-氨酰tRNA三元复合物，辅助其进入A位；水解GTP释放能量，辅助移位；催化ET-GDP生成ET-GTP终止/释放因子RF：识别终止密码子，终止合成，释放肽链核蛋白体循环起始：IF与30s小亚基结合→再与mRNA结合→甲酰蛋氨酸tRNA结合到起始位P位→IF催化30s小亚基与50s大亚基结合生成70s大亚基→肽链合成启动延长：

进位，ET-GTP-氨酰tRNA三元复合物进入A位→GTP水解释放能量→tRNA脱落→转肽，在肽酰转移酶催化下P位氨基酸连接到A位氨基酸末端形成肽键→移位，在EF催化下，mRNA相对于核蛋白体移位一个密码子距离，原本A位上的肽酰tRNA进入P位，第三个密码子进入A位。下一个氨基酰tRNA进入A位→肽链延长终止：当终止密码子进入A位时，无法结合任何氨基酰tRNA，此时RF识别并占据A位→催化转肽酶转变成水解酶，切断P位上的肽链→mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体失活→在IF作用下，失活核蛋白体解离成大小亚基IF-3IF-1①核蛋白体大小亚基分离起始的过程AUG5'3'IF-3IF-1②mRNA在小亚基定位结合IF-3IF-1IF-2GTP

③fmet-tRNAifmet结合到小亚基AUG5'3'IF-3IF-1IF-2GTPPi④核蛋白体大亚基结合，起始复合物形成AUG5'3'核糖体-mRNA-起始氨基酰tRNAIF-3IF-1AUG5'3'IF-2GTPIF-2-GTPPi原核生物翻译起始全过程fMetAUG5'3'fMetTuGTP原核生物翻译延长全过程GCA3’RF-1RF-3GTP新生肽链终止的过程转肽酶氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可胺类氨基苷类氨基苷类Quinupristin-dalfopristinQuinupristin-dalfopristinlinezolidtigecycline粘肽类化学结构与药理药物带阳电游离氨基与G-杆菌膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏影响核质和核糖体功能特点：窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药不易产生耐药性具有很大的肾毒性和神经毒性多机制硝基呋喃类化学结构与药理多途径抗菌作用在细菌细胞内硝基还原酶的作用下，生成高活性的亲电子中间体，能非特异性地攻击细菌核糖体，导致蛋白合成完全中断阻断细菌与代谢相关的可诱导性酶的合成，干扰细菌代谢NitrofurantoinNitrofurans

多机制磺胺类化学结构与药理抑制细菌叶酸合成,从阻断核酸合成中的一碳转移作用,使细菌DNA合成受阻属于缓慢抑菌剂叶酸途径微生物与抗生素抗生素能抑制或杀灭特定种类微生物抗生素具有固定的抗菌谱,只能对某些微生物有作用需要达到一定浓度,并持续作用一段时间才能起效能使细菌产生相应的获得性耐药相互关系什么是敏感、中介和耐药?敏感：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大高于细菌MIC时，使用常规计量即可达到抑制或杀灭病原菌的效果，我们称这种状态为敏感耐药：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大低于细菌MIC，即使提高计量仍不能抑制或杀灭病原菌时，我们称这种状态为耐药基本概念中介：定义1：当一种抗生素在人体内的安全浓度略高于细菌MIC时，需要提高剂量才可达到抑制或杀灭病原菌的效果定义2：常规剂量给药，在某些生理性浓缩部位即可达到细菌MIC以上时我们称这两种状态为中介基本概念抗菌药物的药理参数药效学参数药代动力学参数PK-PD：药代动力学与药效动力学PharmacoKinetic-PharmacoDynamic药效学参数：MIC：最低抑菌浓度MBC：最低杀菌浓度MPC：防耐药突变浓度LDm：最高致死量PAE：抗生素后效应基本概念药代动力学参数：T1/2：半衰期T>MIC：有效作用时间Cmax：药峰浓度tmax：药峰时间Vd：表观分布容积AUC：药时曲线下面积AUC0-24/MIC:或者简称AUC24/MIC、AUC/MICF：生物利用度PPBA：血浆蛋白结合率CSS：稳态血药浓度主要药理参数的临床意义MIC越低则说明细菌对这种抗生素越敏感，疗效就越好当MBC与MIC非常接近时，抗生素属于杀菌剂，治疗效果快速而稳定当MBC高于MIC较多时，抗生素属于抑菌剂，不适合治疗急性感染或重症感染通常情况下，快速抑菌剂与杀菌剂不能联合应用基本概念当抗生素的有效血药浓度与LDm非常接近时，我们不能采用提高浓度的办法来提高疗效；在治疗过程中需要对患者实施适时血药浓度监测，避免中毒基本概念半衰期长的抗生素属于长效抗生素，给药频率可减小；并应注意蓄积中毒的出现半衰期短的抗生素属于短效抗生素，需要采用代谢抑制剂减慢代谢提高疗效，或者需要增加给药频率才能达到预期疗效基本概念有效作用时间(T>MIC)是抗生素在人体内维持MIC以上浓度的时间，用于确定时间依赖性抗生素给药频率的参数当提高给药频率，使血药浓度高于MIC时可使一些原本耐药的抗生素治疗获得成功基本概念时间MICCmax/MICT>MICCmaxAUC0-24/MIC：24小时药时曲线下面积与细菌MIC的比值。用于确定浓度依赖性抗生素疗效的参数含义：药时曲线下面积越大，MIC越小则疗效越好基本概念MICt024AUC0-24/MICAUC0-24抗生素后效应PAE，是指细菌暴露于抗生素环境中一段时间后，此时即使完全去除抗生素，细菌也不能马上恢复繁殖，需要一段时间才能恢复的现象PAE对于降低具有该效应抗生素的使用频率，减少药物毒副作用，节约开支具有重要意义PAE与细菌获得性耐药的产生有关基本概念MPC：防耐药突变浓度。通常认为位于MIC与MBC之间的抗生素药物浓度为诱导突变窗口浓度，在该浓度内的细菌发生耐药突变的几率最高，最容易发生抗生素选择性耐药。能引起高突变率的最高浓度，成为MPC。当提高治疗浓度至MPC以上时，突变率显著降低。基本概念药代动力学参数是描述药物在人体内吸收利用，分布，代谢和清除过程的药理学参数根据给药后的某段时间内，不同药物在人体内不同部位，不同组织中分布浓度的公式的计算，我们可以得出该药物用于治疗该部位感染的初始给药量和所需给药频率及给药途径基本概念

药代动力学的数学基础

药代动力学模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。1.一室模型CtlgCt****体内D0ke2.二室模型Blgct消除项分布项βAα外周室中央室D0k21k10k12外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型速率类型

药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达：

dC/dt

=±

K·CN

（米-曼氏方程式）

First-orderrateprocess

n=1dC/dt=-keC

t1/2=

zero-orderrateprocess

n=0dC/dt=-ke

t1/2=

0.693ke0.5C0k0一级速率（dC/dt）过程

是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率吸收或消除。其方程式为；

=－K

·C

将上式积分得

Ct=C0

·

e-K·t

e(自然对数的底)＝2.7183换算成对数方程

lgCt

=lgC0

-

t

t=lg

×dCdtK2.303C0CtK2.303

t=lg

×

当Ct

=1/2C0

时，t=t1/2

则：

t1/2

=lg2×=0.301×

所以

t1/2

=C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693

大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药物都有特定的K

（一级速率常数）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂量）的t1/2；3.一次给药，经过4～6个t1/2

后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过4～6个t1/2

后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。药物一级速率过程

t1/2

血药浓度（mg/L）

100150225312.546.2553.1361.5670.78药物经过若干t1/2

后体内剩余百分比t1/2

倍数体内剩余分数体内剩余百分比

0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78（二）零级速率过程是指血浆药物浓度的变化速率是恒定的数值。药物的主动转运和易化扩散都需要载体或酶的参与，故有饱和现象。其方程式为：

dC/dt=-K0

C0

=-K0

积分得Ｃt

=C0

-k0t

，t=

当：Ct=1/2C0

时t=t1/2t1/2

=

k0为等差差值，是机体消除药物的最大速度。C0－Ctk00.5C0k0零级速率过程

时间(h)血药浓度(mg/L)时间(h)血药浓度(mg/L)01007301907.525280820370910460550640零级速率过程的特点1.

血浆药物按恒定的速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2.

t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2）；3.

停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4.

重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。药代动力学的基本参数米-曼速率过程

高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。=Km+CVmCdtdC1、速率常数（rateconstant，K）

使转运速率过程量化

Ke：一级速率消除速率常数Ku：一级尿药排泄速率常数Ka：一级吸收速率常数K1-2：二室模型药物从中央室（1室）进入周边室（2室）的速率常数K2-1：二室模型药物从周边室（2室）进入中央室（1室）的速率常数K10：二室模型从中央室向体外消除的速率常数α：二室模型中的一级分布速率常数β：二室模型中的一级消除速率常数K0：零级速率常数Vm：非线性动力学过程药物的最大消除速率Km：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度2、半衰期（halflife，t1/2）

分为：生物半衰、期血浆半衰期、消除半衰期

血浆药物浓度下降一半（50％）所需要的时间。药物消除半衰期的意义：

1.表征机体消除药物的能力与药物消除的快慢；

2.预测连续用药达到Css的时间；

3.预测停药后药物的消除时间；

4.确定合适的给药间隔时间。

按一级速率消除的药物，经过4-6个t1/2，体内药物基本消除。固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过4-6个t1/2基本可达Css3、表观分布容积（Vd）

体内药物分布达到平衡时，药物以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（X）与血浆药物浓度（C）之比。

Vd

=单位：L/kg如：A药：体内药量600μg，血药浓度3μg/L，

Vd=600/3=200L

B药：体内药量600μg，血药浓度120μg/L，

Vd=600/120=5L

意义：1.用来估算血容量及体液量

2.反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度。

3.根据药物分布容积调整剂量X0（mg）C0（mg/L）

血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46L4、清除率（clearance，CL）

CL=

t1/2=ke=

所以CL=ke·Vd

单位：ml·h-1

总清除率

Cls

=Cl肝＋Cl肾＋Cl其他ke0.693t1/20.693t1/20.693×Vd

是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内清除相当多少毫升血中所含的药物。5、血药浓度—时间曲线下面积药--时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。

tCmaxTmax血药浓度(mg/L)药-时曲线

时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相6、达峰时间和达峰浓度药--时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。药峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。

tCmaxTmax血药浓度(mg/L)7、生物利用度（bioavailability)

给药后能被吸收进入体循环内药物的百分率及速度，称生物利用度。即：F=A/D×100%

A：进入体循环的药量；

D：用药总量。

绝对生物利用度：同一制剂，不同给药途径的AUC比较；

F＝×100%

相对生物利用度：同一给药途径，不同制剂的AUC比较。

F＝×100%曲线下面积(AUC，areaunderthecurve)

：血药浓度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。AUC血管外给药

AUC血管内给药

AUCtestAUCstandardMTCMEC8、稳态血浆浓度多次给药的时-量曲线（Css.max：峰浓度；Css.min：谷浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）Ct

MTC

MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2稳态血浆浓度（Css）

规则重复给药，经过一定时间（4～6个t1/2）后吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳态浓度或坪值。此时的血浆药物浓度的极限值（Css·max）为2Cmax。

分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达Css

。CtCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）9、维持剂量与负荷剂量

维持剂量Dm=Css.期望×CLť/F

负荷剂量

DL=

Dm×1/（1－ekeť）采用首次剂量加倍的方法

多次给药的稳态血浆浓度重复给药达到稳态浓度（Css）的特点是：

1.调整剂量可改变Css的高低，但不能改变到达Css的时间。

2.Css上下限的波动幅度与单位时间内用药总量成正比，不影响达到Css的时间及高度。

3.趋坪时间：规律重复给药，经过一定时间（4～6个t1/2）达到Css后，如果调整剂量，需再经过4～6个t1/2

才能达到新的Css

。

4.规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达Css

。抗菌药物的PK-PD分类抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种浓度依赖性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑PK-PD分类抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种时间依赖性（T>MIC）β-内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素PK-PD分类依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药

主要参数AUC24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MIC和t1/2主要参数

T>MIC,PAE，t1/2浓度依赖性PK-PD分