动脉粥样硬化的形成、危害及干预措施2

动脉粥样硬化的形成、危害及干预

马姣姣

AS的特点动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌症21%心血管疾病50%糖尿病3%疟疾2%慢性呼吸道疾病11%结核病8%中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的45%）缺血性卒中/TIA心绞痛心肌梗死心源性猝死外周动脉疾病动脉粥样硬化累及全身，危害巨大2006年中国慢性病报告脑血管疾病死亡人数：1,394,971冠状动脉疾病死亡人数：514,749CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339中国慢性病报告（2006）数据来源：1991-2000年全国疾病监测系统资料AS的分型：I型：脂质点。动脉内膜出现小黄点，为小范围的巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞积聚。II型：脂质条纹。动脉内膜见黄色条纹，为巨噬细胞成层并含脂滴，内膜有平滑肌细胞也含脂滴，有T淋巴细胞浸润。III型：斑块前期。细胞外出现较多脂滴，在内膜和中膜平滑肌层之间形成脂核，但尚未形成脂质池。IV型：粥样斑块。脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形。V型：纤维粥样斑块。为动脉粥样硬化最具特征性的病变，呈白色斑块突入动脉腔内引起管腔狭窄。斑块表面内膜被破坏而由增生的纤维膜（纤维帽）覆盖于脂质池之上。病变并可向中膜扩展，破坏管壁，并同时有纤维结缔组织增生，变形坏死等继发病变。VI型：复合病变。为严重病变。由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡。破溃后粥样物质进入血流成为栓子。动脉粥样硬化：伴随一生的风险PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞和胶原血栓出血50岁开始LDL-C斑块CV事件斑块破裂，血栓形成，引发事件从易损斑块到稳定斑块Libby,P.NatureMedicine1:17-18,1995正常动脉易损斑块稳定斑块内膜中膜外膜纤维帽脂核淋巴细胞巨噬细胞管腔纤维帽薄脂核大炎症细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂核较小炎症细胞少细胞外机制多血管紧张素II胰岛素抵抗？氧化应激？血压斑块“稳定化”的途径全面深入认识心血管危险因素和血管疾病吸烟糖尿病高血压血脂异常氧化应激炎症内皮功能失调心血管疾病MasonRPandJacobRFRoss.NEnglJMed.1999;340:115-126.氧化应激&炎症内皮功能失调Ross.NEnglJMed.1999;340:115-126内皮通透性白细胞进入内皮粘附功能白细胞粘附巨噬细胞聚集脂核形成纤维帽形成早在19世纪，病理学家尼古拉·安尼茨科夫(NicolaiAnitschkow)就首次通过兔高脂饮食模型发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。

确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型平滑肌细胞巨噬细胞淋巴细胞提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”

AnitschkowNN,ChatalovS(1913)."ÜberexperimentelleCholesterinsteatoseundihreBedeutungfürdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse".ZentralblAllgPathol24:1-9.

AnitschkowNN(1913)."ÜberdieVeränderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerCholesterinsteatose".BeitrPatholAnat56:379-404.NicolaiAnitschkow

(1885–1964)

LDL-C是动脉粥样硬化的病因，是冠心病的首要危险因素。干预胆固醇是抗动脉粥样硬化不可缺少的措施血脂异常引起动脉粥样硬化的机制高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病。高胆固醇血症与动脉粥样硬化间的关系由以下研究证实动物实验；人体动脉粥样斑块的组织病理学研究；临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测;遗传性高脂血症易早发冠心病；流行病学研究中的发现；大规模临床降脂治疗试验的结果。CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病从上图可知，动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病。我们刚才提到，LDL-C进入内皮是整个链条的开始，LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子。LDL进入内皮下，吸引单核细胞进入血管壁，并引发一系列炎症反应，单核巨噬细胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放游离的LDL，形成脂质核心。平滑肌细胞的移行和增殖以及纤维组织的沉积使斑块体积不断增大，并引起结构的变化使斑块被纤维帽覆盖。当斑块破裂时，脂质核心里的致血栓物质就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。

LDL-C进入内皮下从LDL进入内皮下开始，动脉粥样硬化进程开始启动。这张图片显示了LDL进入内皮下的过程。在有高血压、吸烟、高血糖等危险因素存在时，内皮功能损伤越重，LDL-C越易进入内皮。LDL-C内皮氧化应激斑块不稳定泡沫细胞形成单核细胞迁移内皮粘附化学趋化因子自由基生成AdaptedfromWalterMF,MasonRP.JACC44:1996;2004氧化的LDL正常LDLLDL氧化导致斑块不稳定LDL致动脉粥样硬化

HDL抗动脉粥样硬化黏附分子内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞细胞因子泡沫细胞被修饰的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表达HDL促进胆固醇逆向转运单核细胞HDL主要通过影响胆固醇逆转运发挥作用BenjaminJ.AnsellAmJCardiol.2007;100[suppl]:3N-9N与HDL“好”“坏”之变密切相关的结构学改变血清淀粉样蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL颗粒↓apoA-1、apoA-2↓对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶

“好”“坏”HDL，扮演角色截然不同“好”HDL：正常的、抗炎症HDL-C对胆固醇逆转运有作用控制MCP-1水平apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“坏”HDL：受损的、促炎症HDL-C胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用促进MCP-1和粘附分子生成在下列因素作用下，HDL也会变“坏”VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705冠脉粥样硬化

DM

血液透析高饱和脂肪酸饮食感染类风湿手术

SLE……Torcetrapib的研究对现实的意义低HDL-C可能是CHD的预测因子，但HDL-C升高不一定能降低CHD的危险性发展以HDL为目标的治疗方法时，应更多关注HDL的功能，而不单纯是HDL-C水平HDL的“质”比HDL的“量”更重要CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705用IMPACTModel来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化

冠心病死亡增加77%来源于胆固醇水平的升高死亡增加1822例归因于危险因素的变化

危险因素的增加

胆固醇77%

糖尿病19%

BMI

4%

吸烟1%

治疗改善减少的死亡AMI治疗 41%降压治疗 24%二级预防 11%心衰 10%心绞痛应用阿司匹林治疗10%心绞痛:CABG&PTCA2%20001984治疗改善减少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244抗动脉粥样硬化的治疗目前临床上最常用的药物为：他汀类药物他汀的作用途径

他汀降低LDL-CReductioninchylomicronandVLDLremnants,IDL,LDL-CRestoreendothelialfunctionMaintainSMCfunctionAnti-inflammatoryeffectsDecreasedthrombosis管腔脂核巨噬细胞平滑肌细胞降低乳糜微粒、VLDL残基、IDL、LDL-C修复内皮功能维持平滑肌细胞功能抗炎减少血栓形成他汀的多效性他汀通过下列机制稳定斑块:改变斑块成分和稳定性调节内皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化大量临床证据证明他汀降低心血管事件与降LDL-C以外的作用有关LiaoJK.A