老年糖尿病患者他汀治疗策略57

老年糖尿病患者他汀治疗策略郑安琳复旦大学附属华东医院WILDS,etal.DiabetesCare2004;27:1047–1053,估计糖尿病患病人数（百万）0204060801001201401601802002000203020-4445-6465+糖尿病来势汹汹2000年全世界糖尿病人数为1.71亿，预计2030年糖尿病发病率将翻倍，患病人数将高达3.66亿！年龄组（岁）老年人罹患糖尿病的风险高WILDS,etal.DiabetesCare2004;27:1047–1053,02468101214160-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6470-7465-7075-7980+年龄（年）糖尿病发病率百分比（%）男性女性2000年各年龄段的糖尿病发病率老年糖尿病患者通常多病缠身老年糖尿病患者通常合并多种疾病：冠心病卒中肾功能不全

……2009ADA回顾近十几年糖尿病患者他汀试验：

他汀能显著降低糖尿病患者的心血管风险DiabetesCare.2009;32:S13-S61.14项他汀随机研究，18686名糖尿病患者（其中2型糖尿病17220名）终点HR95%CIp全因死亡0.910.82–1.010.02血管性死亡0.870.76–1.000.008非血管性死亡0.970.82–1.160.7主要血管事件0.790.72–0.86<0.0001MI/冠脉死亡0.780.69–0.87<0.0001冠脉血运重建0.750.64–0.88<0.0001卒中0.790.67–0.930.0002*与未予他汀治疗者相比CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相对风险下降：2008LancetCTT荟萃分析：

他汀治疗使糖尿病患者心脑血管显著获益无论基线血脂水平，

糖尿病患者均能从他汀治疗中获益CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相对风险下降：CTT荟萃分析引发的思考：

Statinsforeverydiabeticpatient？无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。

─Dr.ColinBaigent(CTT协作组成员，牛津大学)CARDS-老年亚组：唯一一项专门针对65-75岁老年糖尿病的他汀研究H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384CARDS研究设计入选患者（n=2838）:2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁立普妥®10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.老年亚组事后分析：比较老年糖尿病患者（年龄65-75岁，n=1129）和非老年糖尿病患者（年龄40-65，n=1709）的疗效和安全性CARDS-老年亚组：

老年糖尿病患者中，他汀治疗疗效确切65-75岁（n=1129）vs.<65岁（n=1709）阿托伐他汀10mgvs.安慰剂H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-238436*343937*38*37*31561548*4948

0.0

1.00.50

1.5

2.0所有人群年龄≥65岁年龄<65岁所有人群年龄≥65岁年龄<65岁所有人群年龄≥65年龄<65所有人群年龄≥65年龄<65RRR(%)*阿托伐他汀

vs.安慰剂

p<0.05主要复合终点急性冠脉事件冠脉血管重建致死性或非致死性卒中相对风险降低支持阿托伐他汀支持安慰剂CARDS-老年亚组：

老年糖尿病患者中，他汀治疗耐受性良好≥65岁<65岁治疗相关不良事件阿托伐他汀10mg/天25%21%安慰剂24%27%严重不良事件阿托伐他汀10mg/天1.2%0.9%安慰剂1.6%0.8%因不良事件退出研究阿托伐他汀10mg/天3%2.8%安慰剂3.9%3%肌痛阿托伐他汀10mg/天3.5%4.3%安慰剂4.8%4.7%H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384下列事件无一例报道：持续肝酶升高超过X3ULN，持续肌酶升高超过X10ULN，横纹肌溶解CARDS结果影响了2006ADA指南的更新2006ADA指南：

无论LDL-C基线水平，对所有年龄≥40岁的2型糖尿病患者，包括老年患者均应给予他汀治疗。H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-23842008ACC/ADA共同指出：

糖尿病患者血脂控制力度还需加大JACC2008;51(15):1512-152470mg/dL(1.8mmo/L)LDL-C目标值极高危患者：糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素老年糖尿病患者如果合并多种心脑血管疾病，应如何进行他汀治疗？GREACE-糖尿病亚组：评估糖尿病合并冠心病患者积极他汀治疗能否更多降低心血管事件GREACE研究是一项不受任何制药公司资助的独立研究AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病事件发生率（非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、卒中冠心病LDL-C>100mg/dL(2.6mmol/L)TG<400mg/dL(4.5mmol/L)立普妥®10-80mg/日(平均用量24mg/日)常规治疗平均随访3年入选患者(n=1600)

GREACE-糖尿病亚组：313名糖尿病合并冠心病患者总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗冠脉血运重建脑卒中43%P=0.002147%P=0.001759%P=0.000151%P=0.001147%P=0034全部患者1（n=1600）52%P=0.04962%P=0.04262%P=0.04264%P=0.04668%P=0.046糖尿病合并冠心病患者2（n=313）1.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.2.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690GREACE-糖尿病亚组：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低糖尿病合并冠心病患者心血管事件和死亡率TNT研究：为糖尿病合并心、肾等多器官损害患者的积极他汀治疗提供了丰富的证据阿托伐他汀

10mg/日LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg/日LDL-C目标：75mg/dL(1.9mmol/L)有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL

(6.8mmol/L)中位随访时间：4.9年主要终点：冠心病死亡、非致死性非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中10,001名患者LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究设计22%P<0.001全部患者1（n=10001）25%P=0.026糖尿病合并冠心病患者2（n=1501）主要心血管事件阿托伐他汀积极降LDL-C，

糖尿病合并冠心病患者心血管获益更多1.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.2.ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.TNT-糖尿病合并冠心病亚组0.51.01.5比值比（95%CI）有利于阿托伐他汀

80mg有利于阿托伐他汀

10mg主要心血管事件全部心血管事件主要冠脉事件全部冠脉事件脑血管事件充血性心力衰竭住院周围动脉疾病全因死亡事件比例（％）80mg10mg8.7%10.9%28.1%33.5%6.7%8.3%21.6%26.5%3.9%5.0%2.4%3.3%5.5%5.6%5.7%5.6%阿托伐他汀积极治疗为

糖尿病合并冠心病患者提供多种心脑血管保护ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.TNT-糖尿病合并冠心病亚组2520155100012345613.4%17.4%事件率糖尿病合并冠心病及肾功能损害糖尿病合并冠心病正常eGFR糖尿病合并冠心病及肾功能损害患者

心血管事件风险更高ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及肾功能损害亚组主要心血管事件发生率（%）年22%P<0.001全部患者1（n=10001）主要心血管事件阿托伐他汀积极治疗更显著降低糖尿病合并冠心病及肾功能损害患者的主要心血管事件*35%P=0.04糖尿病合并冠心病及肾功能损害2（n=546）1.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.2.ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及肾功能损害亚组P=.001P=.06P=.001P=.12P=.001P<.00153210-112结束36244860基线阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d4eGFR自基线变化值（mL/min,每1.73m2）ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及肾功能损害亚组阿托伐他汀积极治疗更显著改善

糖尿病合并冠心病及肾功能损害患者肾功能随访时间（月）在肾功能损害患者中积极他汀治疗

耐受性依然良好不良反应人数和百分比（%）患者数(%)糖尿病+CKD糖尿病+正常eGFR阿托伐10mg(n=273)阿托伐80mg(n=273)阿托伐10mg(n=441)阿托伐80mg(n=444)与治疗相关的不良反应11(4.0)22(8.1)25(5.7)28(6.3)因治疗相关的不良反应停药1(0.4)9(3.3)14(3.2)15(3.4)ALT和/或AST3ULN*1(0.4)4(1.5)2(0.5)3(0.7)CPK10ULN*0000阿托伐他汀80mg组中，有和无CKD的糖尿病患者肝酶持续升高率较阿托伐他汀10mg组高，但总体来说很低，且与TNT总人群的发生率相似。*4-10

天内测两次.ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及肾功能损害亚组TNT-糖尿病合并冠心病及肾功能损害亚组

专家述评随着美国糖尿病发病率上升，我们看到慢性肾脏疾病患者例数迅速增加。这一趋势使人警觉，既有糖尿病又有慢性肾病的患者，比起只有糖尿病的患者，更有可能发生心肌梗死或卒中，增加治疗的紧迫性。该研究的发现支持现有指南所推荐的使用他汀治疗来积极降低LDL胆固醇，如使用80mg阿托伐他汀来降低高危患者心肌梗死或卒中的可能性。——JamesShepher博士（TNT研究指导委员会成员，格拉斯哥大学医学院病理生物化学系的临床学术咨询专家）

TNT研究小结对于糖尿病合并冠心病、糖尿病合并冠心病及肾功能损害患者，阿托伐他汀积极治疗更多获益阿托伐他汀积极治疗显著改善糖尿病合并冠心病及肾功能损害患者肾功能阿托伐他汀积极治疗安全性好SPARCL：

唯一针对卒中二级预防的他汀研究入选患者双盲阶段全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/d4731名患者540个主要终点主要终点：致死性或非致死性脑卒中AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.安慰剂SPARCL-糖尿病亚组：

糖尿病合并卒中/TIA患者风险更高美国糖尿病学会第67届年会入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&无已知的冠心病11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4风险较高风险较低卒中冠心病事件血运重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.0001SPARCL-糖尿病亚组：立普妥积极治疗更大幅度降低糖尿病合并卒中患者的心脑血管事件冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏卒中冠心病事件和主要冠脉事件16%P=0.0335%P=0.003全部卒中/TIA患者1（n=4731）30%P=0.000151%

P=0.0001合并糖尿病的卒中/TIA患者2（n=794）1.AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.2.美国糖尿病学会第67届年会

既往有卒中病史的2型糖尿病患者再次发生卒中和发生冠心病或血运重建的风险均高于没有糖尿病的患者，这项在无冠心病史的2型糖尿病患者中进行的分析显示，阿托伐他汀能有效降低上述风险。

——MichaelWelch博士（SPARCL研究的主要负责人、RosalindFranklin医学与科学大学校长、神经病学家）小结老年糖尿病患者如果合并心脑血管疾病，积极他汀治疗可更多获益阿托伐他汀：

显著降低各种糖尿病患者心脑血管事件1.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.2.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157.3.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690.4.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226.5.AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.6.美国糖尿病学会第67届年会使用药物不合并大血管并发症的糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDS1N=2838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978SPARCL6N=794立普妥®10mgvs

安慰剂立普妥®10mgvs

安慰剂立普妥