化学药物稳定性研究的一般要求及常见

化学药物稳定性研究的一般要求及常见问题及分析

主讲人：陈海峰讲习班成员：马玉楠、成海平、李志万、王鹏药品审评中心2005.4

1主要内容一、稳定性研究的意义及特点二、稳定性研究涉及的几个要素三、稳定性研究具体内容和要求四、稳定性研究结果的评价和应用五、稳定性研究常见问题及分析六、总结2一、稳定性研究的意义及特点稳定性是药品必须具有的基本属性采用合适的分析方法，考察不同条件（如温度、湿度、光线等）下药品的主要质量指标随时间的变化情况，为药品的包装、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。3

(一）具有整体性和系统性特点

1、与处方工艺相互联系处方工艺影响产品稳定性如稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分析处方工艺的合理性如多剂量滴眼剂，微生物限度超出规定，处方工艺需要改进42、与质量研究和质量标准相互关联所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法稳定性研究为质控方法和质量标准建立提供依据吸入性（胶囊型）粉雾剂，水分对药物利用有较大影响，高湿条件下吸湿较严重，应考虑将水分检查列入质量标准5（二）具有阶段性特点1、不同申请阶段，要求不同申请临床研究稳定性结果应能保证临床用样品的稳定申请生产提交的稳定性资料应能说明将上市产品的稳定62、稳定性研究贯穿药品研发的始终生产企业作为产品的质量责任主体，在产品获准上市后，采用实际生产规模的产品继续进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申请修改。7二、稳定性研究涉及的几个要素1、对样品的要求规模批次处方工艺8规模稳定性研究用样品应达到一定规模中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵活掌握。ICH:对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的1/10或100000片（胶囊）作为最小试验规模。中国药典2005年版附录征求意见稿:增加了大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为各项稳定性试验检测所需总量的10倍。9一定规模的初步含义制剂一次性生产量为拟定生产规模的1/10。原料药单剂量的10000倍以上；终产品的产量达到公斤级；单元反应器体积不小于20立升10

工艺尽可能与大生产所用工艺、设备、流程一致稳定性研究结果代表将来上市产品稳定性。11批次1批样品进行影响因素试验3批样品进行加速试验和长期试验122、考察项目的设置最重要的变量，包括物理、化学和微生物学、生物学等方面的指标选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目降解产物13

考察项目设置需考虑产品和剂型特点原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋光度、光学异构体的含量等注射剂－考虑增加无菌、热原或细菌内毒素指标滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂，注意考察多次使用后的微生物学指标14考察项目设置需考虑工艺如某大输液采用105℃，30min灭菌考察项目设置需考虑包装容器熔封安瓿胶塞玻璃瓶、塑料瓶153、考察时间点的设置一般设置多个时间点，根据稳定性趋势判定的要求和试验的目的来设置如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效期对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素），可在起始点、终点考察16

4、考察条件的选择

结合日后产品贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。稳定性试验所用设备应能较好地对试验参数进行控制和监测根据影响因素试验结果确定加速试验的条件应考虑剂型、包材等多种因素17如，半透过性容器包装（塑料瓶、多层非PVC共挤袋）内的制剂，除了对常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行评价此类产品的加速试验应在较低的相对湿度的条件下进行，如RH20％，以验证是否存在水分的丢失。185、对分析方法的要求应具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行，具体要求可参见有关指导原则。19三、稳定性研究试验内容和要求影响因素试验加速试验长期试验具体内容见中国药典附录和有关指导原则20三种试验的不同特点时间条件目的影响因素最短最为剧烈考察极端条件下固有的稳定性，了解其降解途径和可能的降解产物；同时得到的降解产物也可用于有关杂质检查的方法适用性评估。为保存条件和包装材料的确定提供依据。加速试验较短的时间影响因素和长期试验之间通过加速试验考察稳定性，为包装、配送及贮存提供必要的资料。估算在非加速条件下更长时间内的化学变化。估测短时期内超过正常贮存条件时对稳定性的影响。长期试验时间最长，贯穿药品研发的始终模拟上市产品真正的贮存条件下是确定有效期、验证贮存条件和包装材料的最终依据。21（一）热循环（冻融）试验－简介对特殊的药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中由于温度变化可能对质量造成的影响如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。22FDA方法1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在2~8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天2）可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10~-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天233）吸入气雾剂，一天内进行三到四次六小时的循环，温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实验需持续考察六周。4）冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此操作。24（二）ICH/WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定气候带计算数据推算数据温度①MKT②湿度温度湿度I温带20.020.0422145II地中海气候，亚热带21.622.0522560III干热带26.427.9353025IV湿热带26.727.476307025温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件

气候带Ⅰ：温带的21℃45%RH

气候带Ⅱ：高湿的亚热带25℃60%RH

气候带Ⅲ：干热的30℃35%RH

气候带Ⅳ：湿热的30℃70%RH262003年2月，ICH/WHO发布

Regulator’sBulletin以调整后的气候带Ⅳ的储藏条作为长期稳定性试验的测定条件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH27（三）对我国气候带和稳定性试验条件的思考我国气候情况较为复杂尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。例，治疗冻伤的软膏剂28（四）需重新配制使用药品稳定性要求考察临床使用时的稳定性按照临床使用方法配制溶液，考察一定时间内的稳定性29如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液中稀释以后使用考察时间长短为6－8小时，取样时间点可设置为0、0.5、1、2、4、6、8小时，考察指标可选择性状、颜色、pH、有关物质、5－羟甲基糠醛、含量等。

30（五）多剂量包装产品拆封后的稳定性考察

1、必要性和重要性－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得不稳定－保证产品的安全、有效2、考察方法－模拟临床使用方法，考察多次拆封后的稳定性－考察时间应足够长31四、稳定性研究结果的评价和应用系统的分析和评价，整体评判产品稳定性确定药品保存条件、包装材料/容器、有效期32（一）保存条件的确定新药需要综合试验的结果加以分析考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况贮存条件应该按照规范的术语加以描述已有国家标准品种参考已上市品种的贮存条件结合产品稳定性研究结果33（二）包装材料/容器的确定一般先根据影响因素试验结果，初步确定经过加速试验和长期试验，最终确定重点考虑与药物的相容性所使用的包装材料和容器应取得药包材注册证34（三）有效期确定一般根据长期试验的时间和结果确定35外推法加速试验结果可作为确定有效期的参考方法依据限制因素考虑降解机制、数学模型的拟合度、批次大小和其他支持性资料的情况来判断其合理性36已有国家标准品种稳定性特点对稳定性认知基础好与被仿制药在主成分、剂型、规格一致，各质控项目比较结果基本一致具有相似的稳定性原料药制剂：处方工艺一致稳定性相似有效期根据自身稳定性试验结果确定，已上市产品的有效期可供参考37五、稳定性研究常见问题及分析（一）样品批次不足或规模过小例1：某注射剂，仅提供了2批样品加速实验6个月及室温放置2年，批次不足某缓释片申报生产，临床前样品规模太小，需提供中试样品的稳定性研究资料，以确定产品的有效期。38（二）考察项目设置不合理某原料药，极易吸潮，但高湿影响考察项目缺少外观及水分考察，无法反映吸潮的特点，应补充有关研究资料。复方法莫替丁咀嚼片，未考察溶出度及制酸力，稳定性研究考核指标设置较少，不能全面反映样品质量的变化情况。39某贴片，释放度、粘着性能为重要质控指标，稳定性研究建议包括上述两项检查某葡萄糖注射液，稳定性考察指标增加对5-羟甲基糠醛的考察某原料药存在转晶现象，稳定性研究考察应包括晶型检查，考察晶型的稳定性。由于稳定性研究需要较长的时间，为避免时间上的浪费，在试验之初就应仔细设计考察项目40（三）试验的包材选择不合理

稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采用的包装一致。否则研究结果无意义41如某冻干粉针，预计上市采用两种包装（琥珀色玻璃小瓶和无色玻璃小瓶），稳定性试验中采用的包装仅为琥珀色小瓶，无法支持无色玻璃小瓶包装，需提供相关研究资料。某口腔吸入剂，稳定性研究：申报资料7、14显示本品采用塑料瓶包装，资料8为铝塑包装，资料15为双铝箔包装，前后矛盾。42（四）试验放置条件不合理某些稳定性考察试验，需要在特殊的放置条件下进行某大输液，采用塑料瓶，加速试验条件的湿度采用60％RH，实际上还应考察22.5％湿度下稳定性某治疗冻伤用软膏剂，需要在寒冷条件下使用，有必要考察低温条件下的影响因素试验，考察是否分层，在低温下是否稳定。43（五）分析方法不合适某片剂，有关物质检查方法需修订，则请按修订后的方法重新对现长期留样样品进行考察44（六）考查时间不足稳定性研究应进行足够长时间的试验某口服溶液：留样稳定性试验仅进行到6个月，时间不足45（七）稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱定量试验应尽