化学药品标准提高的价值和策略

1化学药品标准提高

的价值和策略2010.08饶春意主要内容一、化学药品标准提高状况；二、化学药品标准提高研究体系；三、化学药品标准提高的价值；四、策略与展望化学药品标准提高状况化学药品标准提高现状2007年：列入第一批化学药品注射剂质量标准提高品种共460个；2008年：2010年版药典二部标准提高品种共1830个，其中新增330个，修订1500个。2009年：化学药品标准提高品种620个。2010年：化学药品标准提高品种620个。标准提高的作用独家生产：技术壁垒多家生产：技术门槛至关重要的态度及理念被动接受？主动出击？例如：氯膦酸二钠注射液

进口药品注册标准JX20060101中控制的4个主要杂质

有关物质F[(二氯甲基)膦酸二钠盐，(Dichlormomethyl)phosphonicacid,dissodiumsalt];有关物质I(磷酸，phosphonicacid);有关物质G[(二氯次甲基)二膦酸单异丙基酯二钠盐，(Dichlormomethylene)bisphosphonicacid,monoisopropylester，dissodiumsalt];有关物质K[(羰基)二膦酸四钠盐，(Carbonyl)bisphosphonicacid,Tetrasodiumsalt]

2010版杂质控制：氯化物、亚磷酸、磷酸。标准提高方向：氯膦酸二钠对热比较敏感，加热破坏后，相对保留时间约0.37的杂质含量明显增加，可列入系统适用性要求。其他氯膦酸盐类杂质；例如:西咪替丁

晶型概况

存在A、B、C、D四种晶型，A、B和D型为无水物，C型为一水合物，C型失去结晶水后转变为A型，在三个无水物晶型中，A型的热稳定性最好

工艺概况B晶型或AB混合晶型的合成工艺：国内的合成工艺中，有的企业用4-甲基咪唑作为起始原料，通过一缩反应和二缩反应合成二缩物，经胺化、制得西咪替丁粗品；但大部分企业直接用二缩物作为起始原料，通过一步胺化反应制得西咪替丁粗品；大部分企业用水精制粗品，制得B晶型产品，少数企业在胺化和精制过程中加入适量的乙醇，便得AB混晶。

工艺概况国内的A晶生产企业，其工艺均是以B晶或AB晶为原料，用无水乙醇再精制结晶、离心分离、干燥后，得到A晶型的西咪替丁。推论A晶型是在B晶型或AB混晶的基础上重结晶而得，其有关物质等纯度指标应优于B晶或AB混晶。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（240：760）（每1000ml中含磷酸0.3ml及已烷磺酸钠0.94g）为流动相；检测波长为220nm。取本品约40mg，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液10ml，水浴加热2分钟，放冷，加1mol/L氢氧化钠溶液10ml中和后，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，酰胺类似物对西咪替丁的相对保留时间约为2.0，与西咪替丁峰的分离度应大于8.0。测定法取本品适量，加流动相制成每1ml中含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每1ml中含2μg和0.2μg的对照溶液（1）和（2）。取对照溶液（2）20μl，注入液相色谱仪，西咪替丁峰应能有效检出；精密量取供试品溶液和对照溶液（1）各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液（1）的主峰面积的0.4倍（0.2%）；杂质总峰面积不得大于对照溶液（1）主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液（2）主峰面积0.5倍的峰可忽略不计。化学药品标准提高研究体系品种的开发筛选品种开发设计品种过程控制品种终端控制品种的开发筛选合成新的先导化合物、筛选（体内外）具有生物活性的先导化合物、进行物理化学定性。开发阶段：主要关注新的先导物的安全/毒性和有效性，以及制剂的相应的性质。治疗的目的寻找先导化合物优化先导化合物研制候选药物新药物品种开发设计前景评估：药物对机体的作用：生产药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用。决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强品种过程控制技术参数管理参数管理参数技术参数技术参数控制关键点：原料精选及优化：合成过程及条件；杂质谱及控制杂质水平；关键中间体的杂质谱及控制水平；合成/分离/纯化过程（应考虑晶型转化问题）质量标准的建立：关键中间产物标准的建立；成品标准的建立；辅料标准的建立；标准物质的制备：首次标准物质的制备，一般在实验室规模下进行，使用纯的起始物，优质试剂和溶剂，获得最高纯度的物质。品种终端控制

标准研究体系的核心内容工艺水平；质量标准；质量评价；如何评价药品质量：了解该类药物的研究发展进程，清楚具体药物的性质和特征，判断质量控制的关键点，设计评价方案，拟定采用的分析技术进行评价。了解国内外同品种的质量及质量控制标准状况，有条件时与原研产品进行质量对比性评价。了解产品的生产工艺、生产过程控制情况，对质量评价至关重要。根据产品剂型的特点，设计评价项目。药品质量是设计出来的药品质量是生产出来的药品质量是检验出来的药品质量是评价出来的化学药品标准提高的价值政策支持（单独定价、差别定价）市场份额（技术就是生产力）核心竞争力行业龙头案例兰索拉唑WS1-（X-226）-2003ZBP2009USP32含量限度(含C16H14F3N3O2S)不少于99.0%（按干燥品计）99.0%~101.0%（按无水物计）98.0%~102.0%性状为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭。遇光及空气中易变质。在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶；在水中不溶。白色或褐色粉末。在水中几乎不溶；在无水乙醇中溶解；在乙腈中极微溶解。本品具多晶型。白色至褐色粉末。极易溶于二甲基甲酰胺；几乎不溶于水；熔点约166℃，熔融同时分解。熔点167~172℃，熔融同时分解。--鉴别（1）UV法

10μg/ml的甲醇溶液，在284nm有最大吸收。（2）IR法（3）化学反应，显氟化物的鉴别反应IR法

必要时用无水乙醇重结晶后测定IRUV1010μg/ml的甲醇溶液检查氟13.9%~15.4%--溶液的澄清度与颜色-本品1→20的二甲基甲酰胺溶液，应澄清，颜色不得深于B2或BY2-有关物质HPLC自身对照法，限度1%，避光操作。色谱条件同含量测定，记录时间：主峰保留时间的2倍。供试品溶液：2mg/ml甲醇溶液；对照溶液：0.02mg/ml甲醇溶液；杂质峰面积总和不得过对照溶液的峰面积。HPLC法，溶液临用新配并避光操作。色谱条件：氨基柱（5μm;4.6m×0.25m）；流动相：三乙胺-水-乙腈（1：60：40）（水相用磷酸调节pH至6.2）；检测：285nm；流速：1.2ml/min；稀释溶剂：取1ml三乙胺与60ml水混匀，用磷酸调节pH10.5后，再与40ml乙腈混匀。供试品溶液：1mg/ml；

对照溶液a：取适量峰鉴别用兰索拉唑对照品（含杂质A和B）溶于1.0ml的稀释溶剂中。对照溶液b：供试品溶液2ml→100ml（1ml）→10ml（2μg/ml）；对照溶液c：5μg/ml的杂质E和杂质D混合溶液；进样：10μl；记录时间：3倍主峰保留时间；兰索拉唑保留时间约为7分钟，各杂质的相对保留时间分别为：杂质D约0.4；杂质A约0.5；杂质E约0.6；杂质B约1.2；系统适用性条件：兰索拉唑峰与杂质B的分离度不少于3.0。限度：杂质A、D和E不得过0.1%；杂质B不得过0.4%；其他单个杂质不得过0.1%，；总杂质不得过0.6%。HPLC法，溶液在5℃保存。色谱条件：L1柱（5μm;4.6m×0.25m）；流动相A：水；流动相B：乙腈-水-三乙胺（160：40：1），梯度洗脱。检测：285nm；稀释溶剂：0.1mol/L氢氧化钠-甲醇（75：25）；分离度测试溶液：2.5μg/ml的杂质A与兰索拉唑的混合溶液；系统适用性溶液：2.5μg/ml的杂质A溶液；对照溶液：2.5μg/ml的兰索拉唑溶液；供试品溶液：0.25mg/ml。进样：约40μl；系统适用性条件：分离度溶液中杂质A与兰索拉唑的分离度不低于6.0，系统适用性溶液中杂质A峰面积的RSD不得过3%。限度：杂质A（lansoprazole

sulfone）相对保留时间为1.1，校正因子为0.82，限度为0.4%；lansoprazoleN-oxide相对保留时间为0.8，校正因子为1.3，限度为0.1%；lansoprazolesulfide相对保留时间为1.2，校正因子为0.79，限度为0.1%；其他单个杂质不得过0.1%，杂质总量不得过0.6%干燥失重1.0%（氢氧化钾干燥，恒重）0.1%（水分测定法）0.1%（水分测定法）炽灼残渣不得过0.1%不得过0.1%不得过0.1%重金属不得过0.002%--含量测定HPLC法，色谱柱：C18；流动相：甲醇-水-三乙胺-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10）调节pH值至7.3；检测：284nm；供试品和对照品溶液浓度：0.16mg/ml（流动相）；进样：10μl；理论板数：不得低于1500。电位滴定，0.3g，加96%乙醇40ml溶解后，加水至50ml，氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，电位指示终点；滴定度：36.94mg/mlHPLC法，色谱柱：L1柱；流动相：水-乙腈-三乙胺（60：40：1），磷酸调节pH值为7.0；检测：285nm；分离度溶液：0.1mg/ml的杂质A与兰索拉唑混合溶液；内标溶液：2.5mg/ml的4´-ethoxyacetophen溶液；供试品与对照品溶液浓度：0.1mg/ml的兰索拉唑与0.05mg/ml的内标混合溶液。系统适用性条件：杂质A与兰索拉唑峰的分离度不少于5.0。

兰索拉唑工艺及质量关键点：水分；有关物质；案例药品名称兰索拉唑片兰索拉唑肠溶胶囊兰索拉唑肠溶液体胶囊兰索拉唑缓释胶囊标准新药转正标准第37册新药转正标准第56册申请人申报的药品标准USP32性状为肠溶片，除去肠溶衣后显白色至淡黄褐色内容物为白色肠溶球状颗粒内容物为白色或类白色油状颗粒/鉴别液相色谱（1)化学反应液相色谱(1)紫外－可见色谱

/（2)薄层色谱/（2)液相色谱

/（3)紫外－可见光谱//有关物质

/色谱条件照含量测定项下照含量测定项下照含量测定项下

供试品溶液2mg/ml0.375mg/ml0.3mg/ml

对照品溶液0.04mg/ml3.75ug/ml3ug/ml

限度各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（2%）单一杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰的峰面积（1.0%）单一杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰的峰面积（1.0%）

释放度

酸中释放量紫外－对照品法紫外－对照品法紫外－对照品法紫外－对照品法

应不大于标示量的10%限度为标示量的7%以下限度为标示量的7%以下应不大于标示量的10%缓冲液中释放量紫外－对照品法液相－外标法液相－外标法紫外－对照品法

限度为标示量的75%限度为标示量的75%限度为标示量的75%限度为标示量的80%含量均匀度///应符合规定（紫外对照品法）干燥失重///60℃5小时