长期口服大环内酯类药物对慢性气流阻塞性肺疾病的作用

长期口服大环内酯类药物

对慢性气流阻塞性肺疾病的作用北京大学人民医院呼吸与危重症医学科马艳良Case

-Lung

Function实际值预测值％舒张后实际值舒张后预测值％FEV11.3648.231.6558.51FVC2.6276.832.7881.52FEV1/FVC51.90%59.35%Case

-Clinical

History男性，28岁间断咳嗽、咳痰20年，喘憋5年多在着凉后发作，秋冬多见，咳黄痰，偶有咯血近5年出现活动后喘憋，受凉、遇刺激性气味时喘憋加重鼻窦炎史，无吸烟史、饮酒史，无家族遗传病史青霉素过敏体温：36.5℃脉搏：74次/分

呼吸：18次/分

血压：105/75mmHg全身浅表淋巴结无肿大，口唇红润，扁桃体无肿大气管位置居中，双肺叩诊清音，双肺可闻及粗大湿罗音余查体无异常Case

-Physical

Examination气流阻塞诊断?AsthmaCOPDAsthma+COPDOthers诊断：支气管扩张症气流阻塞支气管哮喘COPDACOS支气管扩张症DPBBOOthers气道慢性炎症细菌定植反复急性加重大环内酯类抗炎作用对炎症细胞的影响可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡可抑制肥大细胞释放炎症介质

对炎性细胞因子的影响抑制IL-10、6、8，INF-γ的释放，TNF-α的产生

对核转录因子NF-κB的影响

抑制NF-κB的表达，因此抑制炎性蛋白的表达并促进凋亡

其他作用细胞保护作用：与细胞膜磷脂作用，引起炎症细胞膜的流动性和电荷等生物物理性质改变，发挥膜稳定作用

减少呼吸道分泌物的产生抑制黏液分泌抑制细菌生物被膜利于β-内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。

大环内酯类治疗COPD双管齐下的作用机制

——抗菌作用和抗炎作用YamayaM,etal.EurRespirJ.2012;40：485–494.大环内酯类抗菌作用降低细菌负荷和细菌感染抗炎作用对凋亡中性粒细胞的吞噬作用降低机体的趋化作用降低促炎细胞因子的产生降低黏附分子的表达降低活性氧的产生降低COPD患者的慢性气管炎症和粘液的产生大环内酯类对铜绿假单胞菌(PA)具有多重抑制作用对PA的群体反应*的调节阿奇霉素可在核糖体水平减少自诱导物生成，从而减少PA群体反应性顾晓花,等.中华结核和呼吸杂志.2006;29(3):200-202.大环内酯类对PA的黏附、运动作用的抑制大环内酯类药物抑制细菌鞭毛合成，抑制细菌游走，降低PA的致病能力阿奇霉素比红霉素、罗红霉素铜绿假单胞菌鞭毛的抑制作用更明显对PA的生物膜形成的抑制作用阿奇霉素能抑制PA生物膜形成对PA毒素及其他代谢产物生成的抑制大环内酯类尤其阿奇霉素，较明显抑制PA产生外毒素、弹性蛋白酶、蛋白酶、磷脂酶等物质*群体反应是指细菌间的沟通现象，细菌都有信号传导的能力，由细菌的自诱导物引起，从而选择聚集、增值和释放毒素长期口服大环内酯类

对慢性气流阻塞性疾病的作用DPB-EffectsofmacrolidesonsurvivalAmJRespirCritCareMed1998;157:1829–1832EffectsofprolongeduseofazithromycininpatientswithCFPulmPharmacolTher2009;22:467–472.FEV13.53%FEV14.66%疗程定植Long-term

macrolidetherapy

inCOPDpatients

AsystematicliteraturesearchofPubMedandEmbasebeforeOct1,2012InclusionCriteriaRCT

thatenrolledpatientswithCOPDinthestablestageDrugswereadministeredorallyMacrolidetherapylasted≥2weeksclinicalefficacyorsafetywasreportedRespiration2013;86:254–260Clinicalcharacteristicsofthe6trialsLiteraturesourceTotalsubjects(n)Treatedsubjects(n)FEV1,L/satbaselineControlgroupMacrolidesgroupSuzukietal.2001109551.30(0.08)1.47(0.15)Banerjeeetal.200567311.12(0.07)1.13(0.07)Seemungaletal.2008109531.36(0.55)1.27(0.51)Blasietal.20102211____________Heetal.201036181.02(0.41)1.12(0.47)Albertetal.201111425701.10(0.50)1.12(0.52)Clinicalcharacteristicsofthe6trialsLiteraturesourceTherapystrategyDoseperweekConcomitantmedicationCourseSuzukietal.2001Erythromycin200-400mg/dvs

riboflavin10mg/d1400-2800mgTheophyllineandanticholinergicagents,exceptCS12mBanerjeeetal.2005Clarithromycin500mg/dvs

placebo3500mgICS3mSeemungaletal.2008Erythromycin250mg/bidvsplacebo3500mgICS12mBlasietal.2010Azithromycin500mg3/wvs

standardtherapy1500mgNotmentioned6mHeetal.2010Erythromycin125mgtid

vs

placebo2625mgICS,theophylline,anticholinergicagents,

ß-adrenergicagents6mAlbertetal.2011Azithromycin250mg/dvs

placebo1750mgICS,

anticholinergicagents,ß-adrenergicagents12mRR

forthefrequencyofAECOPD

大环内酯类治疗显著降低COPD患者急性加重的频率酯Which

drug?How

long?Subgroupanalysesofthespecificdrug

ExacerbationfrequencyofCOPD

No.ofStudiesRR(95%CI)PErythromycin30.48(0.24,0.96)0.04Azithromycin20.65(0.33,1.29)0.22Clarithromycin12.90(0.61,13.93)0.18ProportionofParticipantsFreefromAcuteExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)for1YearAzithromycin250mg/dPlaceboNEnglJMed2011,365:689-698

N=114212msAlbertetal.2011Subgroupanalysesofthetheobservedperiod

ExacerbationfrequencyofCOPD

No.ofStudiesRR(95%CI)P3

ms12.90(0.61,13.93)0.186

ms20.56(0.36,0.87)0.00912

ms30.59(0.37,0.95)0.03Sideeffects大环内酯类治疗增加非致死性不良反应SubgroupanalysesDrugadverseeffects

No.ofStudiesRR(95%CI)PErythromycin20.92(0.21,4.01)0.91Azithromycin22.03(0.41,10.12)0.39Clarithromycin12.90(0.61,13.93)0.18Placebo31.30(1.05,1.61)0.02Non-placebo25.51(0.67,45.28)0.113

ms12.90(0.61,13.93)0.186

ms21.94(0.14,26.69)0.6212

ms21.30(1.04,1.62)0.02Sideeffects胃肠道反应耳毒性皮疹肝损害听力减退

WHATELSECANWELEARN死亡风险两组全因死亡率(3%vs4%，P=0.87)、呼吸系统疾病相关死亡率(2%vs1%,P=0.48)、心血管疾病死亡率均无显著差异(0.2%,P=1.00)AzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD.

Albert,etal.NEnglJMed2011,365:689-698

对照组死亡的风险是阿奇霉素治疗组的2.06倍(p=0.33)Long-termazithromycinuseinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandtracheostomyBlasi,

et

al.

PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)200–207Long-termazithromycinuseinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandtracheostomy

Blasi,

et

al.

PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)200–207长期口服阿奇霉素显著改善气管切开的COPD患者的生活质量（MRF26）LifequalityAzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

Lifequality谁

能

受

益？Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

AzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

TheeffectoforalclarithromycinonhealthstatusandsputumbacteriologyinstableCOPD

Banerjee，et

al.

RespirMed2005;99:208–215.口服克拉霉素3个月对细菌定植无影响SputumBacteriologyAzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

长期口服阿奇霉素患者细菌定植率下降，耐药率增加MacrolideTherapyinAdultsandChildrenwithNon-CysticFibrosisBronchiectasis9篇研究成人6篇儿童3篇559例患者Clinicalcharacteristicsofthe9

trialsSourceTotal/Treatedsubjects(n)TherapystrategyDoseControlCourseKoh199725/13Roxithromycin

4mg/kg,bidplacebo12wksTsang199921/11Erythromycin500mg,bidplacebo8wksCymbala200522/11Azithromycin500mg,2/wcrossover6msWong2012141/71Azithromycin500mg,3/