微生物制药工艺学(第二节)-1

1、分类2、化学结构、共性3、各药特点二.氨基糖苷类抗生素SelmanA.

Waksman⑵分类链霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素neomycin庆大霉素

gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然来源aminoglycosides半合成阿米卡星

amikacin地贝卡星dibekacin阿贝卡星arbekacin

半合成奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin异帕米星isepamicin2、化学结构氨基糖氨基环醇苷键1、共性⑴抗菌作用及机制⑵病原菌耐药机制⑶氨基糖苷类抗生素不良反应⑴氨基糖苷类﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial

effects

抗菌谱(antibacterialspectrum)：1.对需氧G-杆菌作用强大；大部分对铜绿假单胞菌有效（链霉素、卡那霉素除外）2.对G+、G-球菌有一定抗菌作用3.少数对结核杆菌有抗菌作用（链霉素、卡那霉素）4.对需氧菌有效，对厌氧菌无效，（厌氧菌天然耐药）

⑴氨基糖苷类﹒抗菌机制Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成起始阶段：抑制70S起始复合物形成肽链延伸阶段：造成mRNA密码错译，合成异常、或无功能的蛋白质终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程⑴氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

干扰细菌细胞膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用G-cellenvelope⑴氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

干扰细菌胞浆膜通透性通过离子吸附作用于菌体表面,造成细胞膜缺损,使细胞膜通透性增加,

细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。⑴氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性⑵氨基糖苷类﹒耐药性aminoglycosides﹒resistance

靶位改变膜对药物通透性降低产生钝化酶：如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶G-cellenvelope抗药性研究新进展-1复旦大学历经3年多艰辛，在耐药性病原菌中首次发现了一种由氨基糖苷类抗生素药物调控的新型“核糖开关”，该“开关”对控制此类抗生素的“耐药性”有重大作用。终于发现两个“破坏分子”氨基糖苷乙酰转移酶和氨基糖苷腺苷酰转移酶编码基因的“5’非翻译区RNA序列”区域存在核糖开关元件。它能够“一对一”地识别氨基糖苷类抗生素，并与之结合，从中“捣乱”，改变核糖开关的自身结构，诱导相应耐药基因的表达。产生耐药性。

⑶氨基糖苷类抗生素不良反应aminoglycosides﹒adversereactions耳毒性ototoxicity肾毒性nephrotoxicity神经肌肉接头阻断

neuromuscularblockade过敏反应allergy1、耳毒性；前庭功能损害损害耳蜗听神经新霉素>卡那霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素“千手观音”21名聋人演员中有18人是因药致聋2、肾毒性nephrotoxicity

损伤肾近曲小管上皮细胞表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良新霉素>卡那霉素>庆大霉素>阿米卡星>妥布霉素>链霉素>奈替米星

3、神经肌肉接头阻断

neuromuscularblockade

多在胸、腹腔给药时产生；大量、快速静脉滴注时易引起发生率：新霉素>链霉素>阿米卡星>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素

过敏：以链霉素过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克、死亡率高于青霉素Ｇ皮试准确性不如青霉素Ｇ治疗：肾上腺素+钙剂氨基糖苷类抗生素导致耳聋和肾功能损坏将有“解药”

氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能通过钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白“偷渡”到内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功能损坏。美国斯特格实验室研究人员，在细胞和动物实验中，钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制药物能抑制15%的庆大霉素吸收。依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，抑制剂对氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性抑制作用更为明显。此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵不受氨基糖苷类抗生素的伤害的药物，以挽救病人的听力。

科技日报

2014年5月9日3、各药特点⑴链霉素理化性质、制备⑵卡那霉素⑶庆大霉素⑷妥布霉素⑸阿米卡星链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉胍上的强碱性胍基（pK=11.5），第三个是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（pK=7.7）。①化学结构名称R1R2R3R4链霉素CHOCH3CH3H双氢链霉素CH2oHCH3CH3H甘露糖链霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖链霉素族结构链霉素(streptomycin)：第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染和有G﹣引起的其它感染副作用：易引起过敏反应，引起前庭功能障碍和听觉丧失，但肾毒性少见。②链霉素理化性质酸碱性：强碱性；溶解性：含有亲水性基团，易溶于水，难溶于有机溶剂；链霉素盐酸盐易溶于甲醇、难溶于乙醇；但硫酸盐在甲醇中也很难溶解。P448③

链霉素理化性质稳定性：1、链霉素比较稳定，含水量3%的成品在室温下放置两年，活性无显著变化；但链霉素游离碱或盐吸收空气中的水分而潮碱，稳定性下降。2、链霉素水溶液比较稳定，但其稳定性受温度和PH影响较大3、硫酸盐水溶液在PH4-7时，室温放置数周，冰箱中保存3个月，活性无变化；70℃加热半小时，对活性无影响；100℃加热10分钟，活性降低50%；PH4.0-4.5最稳定。④链霉素的制备（离子交换法）影响工艺的因素1.发酵液的过滤处理.2树脂的吸附、洗脱.3活性炭脱色、低温浓缩⑵卡那霉素-理化性质

临床上使用的主要成分是卡那霉素A（因为毒性较高，B＜5%，C含量极微）。白色、类白色粉末，味苦，有吸湿性，易溶于水，不溶于有机溶剂。稳定性：PH2～11范围内较稳定，PH6～8加热煮沸，活力可维持30min;暴漏阳光中变黑，效价没有影响。抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见G-菌和结核杆菌有效。临床应用：仅与其他抗结核病药物合用，治疗有耐药性的结核杆菌患者。⑶庆大霉素

庆大霉素主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等革兰阴性菌引起的感染。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的球菌感染。可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。

庆大霉素X2是庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。庆大霉素C2、C2a和C1；庆大霉素C1a和C2b。

pathway⑷妥布霉素

妥布霉素对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强；且对耐庆大霉素菌株有效，通常与青霉素类或头孢菌素类药物合用。可在肾脏中大量积聚。⑸阿米卡星

阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。对多种氨基糖苷类抗生素灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。β-内酰胺类联合可获协同作用。三.大环内酯类抗生素1、共性2、红霉素理化性质及其制备1、共性

⑴理化性质⑵抗菌作用及机制⑶耐药机制⑴化学结构:

由链霉菌产生的弱碱性抗生素（大约为pH8），；

大环内酯作为糖配体（母体），以糖苷键和1-3个糖分子相连；大环内酯为12，14，16元环；螺旋霉素柱晶白霉素14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；

16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米欧卡霉素等。柱晶白霉素⑴理化性质无色的弱碱性化合物，易溶于有机溶剂；可与酸成盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。化学性质不稳定，在酸性条件下易发生糖苷键水解，在碱性条件下其内酯环易破裂。发酵过程中常产生多种结构近似、性质相仿的成分；菌种或生产工艺的不同，影响产品各组分的比例、质量。⑵抗菌作用及机制⑵抗菌作用

应用仅次于β-内酰胺类抗生素；对G+和一些G-、支原体等有较强的作用；特别是β-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体等感染有效。治疗艾滋病患者的弓形虫感染。⑵抗菌机理：

抑制细菌核糖体50S亚基的形成；抑制蛋白质翻译干扰蛋白质延伸过程；促进tRNA脱落，释放未成熟的多肽；⑶耐药机制①改变细胞膜渗透性;摄入减少细菌能够改变膜成分，使进入菌体内的量减少外排增多某些细菌通过编码基因改变细胞膜成分，是外排增多②甲基化修饰改变了核糖体靶位结构;③产生灭活酶酯酶、甲基化酶、乙酰转移酶、磷酸化酶等，使抗生素水解／甲基化／磷酸化／乙酰化失去活性。2、红霉素理化性质及其制备⑴红霉素结构及组成⑵红霉素理化性质；⑶红霉素制备工艺⑷罗红霉素⑴红霉素结构及组成红霉素：1952年发现的有红色链霉菌产生抗生素⑵红霉素理化性质

红霉素为白色或类白色结晶或粉末；味苦，微有吸湿性；碱性易溶于醇类、丙酮、三氯甲烷等，酸性条件下易溶于水，在55℃熔点最小。

PH6～8时水溶液最稳定。［预处理、过滤］⑶红霉素制备