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纵览指南十年变迁

品味他汀治疗精要玉溪市第一人民医院郝应禄10年·征战动粥时代故事调脂治疗：10年弹指一挥间……有的没有来，就走了：Torcetrapib有的来了，又走了：拜斯亭有的正准备来：CETP抑制剂（如Anacetrapib/Dalcetrapib）、甲状腺激素类似物（如Eprotirome）、ApoB合成抑制剂（如Mipomersen）、PPAR双重激动剂有的还没有定论：烟酸、贝特、依折麦布有的地位进一步提高：循证充分的他汀十年他汀循证照亮指南变迁之路200120032005200720092011NCEPATPⅢ(2001)NCEPATPⅢ更新(2004)中国血脂指南

(2007)加拿大血脂指南(2009)ESC/EAS血脂指南(2011)2001:MIRACL2002:HPSPROSPERALLHAT-LLTGREACE2003:ASCOT-LLA2004:PROVRITALLIANCECARDSA-to-ZARMYDA-12005:TNTIDEALCTT汇总2006:SPARCL2008:JUPITER2009:ARMYDA-RECAPTURENAPLESⅡ2010:CTT汇总指南是推进临床实践改变的核心力量举例：冠心病临床治疗的三大主要变化治疗人群治疗时机治疗目标变化一.“冠心病”他汀治疗人群哪些冠心病患者需要他汀治疗？必须参考胆固醇值才能决定是否启动治疗吗？10年前(NCEPATPⅢ,2001)：即使冠心病患者，

他汀治疗也需要参考LDL-C水平NCEPATPⅢ(2001)基线LDL-C≥130mg/dL生活方式干预同时给予药物治疗基线LDL-C100-129mg/dL生活方式干预为主，临床判断是否给予药物治疗基线LDL-C<100mg/dL只需生活方式干预，无须药物治疗EuropeanHeartJournal2011;32:1769–181810年后(ESC/EAS,2011)：

大多冠心病患者需要立即启动他汀治疗患者类型LDL-C水平<70mg/dL<1.8mmol/L70-100mg/dL1.8-2.5mmol/L100-155mg/dL2.5-4.0mmol/L155-190mg/dL4.0-4.9mmol/L>190mg/dL>4.9mmol/LCHD人群生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗证据等级Ⅱa/AⅡa/AⅠ/AⅠ/AⅠ/AMI患者，无论基线LDL-C水平，均应启动他汀治疗10年变迁：

冠心病他汀治疗逐渐脱离基线LDL-C限制3.中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239指南启动值2001NCEPATPⅢ指南LDL-C≥130mg/dl(<100mg/dl不考虑)2004NCEPATPⅢ更新LDL-C<100mg/dl可考虑2007中国指南LDL-C≥80mg/dl2009加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011ESC/EAS指南立即启动指南启动值2001NCEPATPⅢ指南LDL-C≥130mg/dl(<100mg/dl不考虑）2004NCEPATPⅢ更新LDL-C≥100mg/dl(<100mg/dl可考虑)2007中国指南LDL-C≥100mg/dl2009加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011ESC/EAS指南均可考虑药物治疗ACS稳定性冠心病10年冠心病指南(以ACC/AHAUA/NSTEMI指南为例)更新：LDL-C水平同样不再是他汀治疗的限制条件2.Circulation2002;106:1893-19001.JACC2000;36(3):970–10623.Circulation2007;116(7):148–304200020022007LDL-C>130mg/dL，给予他汀治疗(A级证据)LDL-C>100mg/dL，入院后24-96小时内给予他汀治疗至出院时(B级证据)无论基线LDL-C水平及是否饮食干预，只要无禁忌症，均应给予他汀治疗(A级证据)Lancet2010;376(9753):1670–1681什么是推动指南更新的力量？

即使基线LDL-C<2mmol/L，也能从他汀治疗中获益积极vs.常规他汀vs.对照所有研究包括PROVEIT/TNT/IDEAL/A-to-Z和SEARCH研究CTT2010汇总分析：

他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关哪些冠心病患者需要他汀治疗？必须参考胆固醇值才能决定是否启动治疗吗？无须考虑！变化一.“冠心病”他汀治疗人群所有！越早越好？出院前需要常规他汀治疗吗？变化二.“冠心病”他汀治疗时机十年血脂指南变迁：

明确定义启动他汀治疗时间，强调越早越好NCEPATPⅢ(2001)冠心病患者LDL-C≥130mg/dL，出院前给予他汀治疗LDL-C100-129mg/dL，临床判断出院前是否给予他汀治疗ESC/EAS血脂指南（2011）ACS入院后1-4天内即需启动大剂量他汀治疗即使对已接受他汀治疗的患者，也应建立PCI术前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略。什么是推动指南变化的力量？72%P=0.02574%P=0.00146%P=0.02540%P=0.0142.Circulation.2004;110:674-678;3.JAmCollCardiol2007;49:1272–8;4.JACC2009;54(6):558-565;5.EuropeanHeartJournal2004;25:1822–1828;6.JACC2009;54(23):2157-216316%P=0.048入院后1-4天阿托伐80mgvs.安慰剂术前7天阿托伐40mgvs.安慰剂术前12/2小时阿托伐80/40mgvs.安慰剂术前12/2小时阿托伐80/40mgvs.安慰剂术前24小时阿托伐80mgvs.对照剂围术期心梗围术期心梗+心肌损伤围术期心梗+心肌损伤围术期心梗主要心血管终点事件ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESIIMIRACL.1110支持他汀组支持对照组0.57(0.46,0.70)0.47(0.28,0.78)0.38(0.11,1.33)0.51(0.23,1.11)0.46(0.20,1.06)0.65(0.24,1.79)0.08(0.00,1.47)0.98(0.20,4.74)2.00(0.19,21.49)0.50(0.05,5.43)0.32(0.01,7.82)0.59(0.47,0.74)0.83(0.54,1.30)0.29(0.10,0.84)0.33(0.06,1.49)0.50(0.10,2.44)0.30(0.10,0.90)0.41(0.17,0.97)0.20(0.02,1.71)0.00(0.40,0.91)0.83(0.38,1.84)0.51(0.27,0.97)10.096.6724.480.925.693.591.661.883.6921.6080.270.410.741.680.740.514.096.206.842.6015.64100.00PCIYunetalVeselkaetalNAPLESIIJiaetalARMYDA-RECAPTUREARMYDA-ACSKinoshitaetalBozbasetalARMYDABrigorietal汇总l(β-squared=0.0%,p=0.455)CABGJietalMannacioetalSongetalChristensonetalARMYDA-3汇总(β-squared=0.0%,p=0.480)非心脏手术DECRESE-IIIDECRESE-IVDurazzoetal汇总(β-squared=0.0%,p=0.926)总体

(β-squared=0.0%,p=0.734)注:权重来自随机效应分析RR(95%CI)权重2010荟萃分析：

术前启动他汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险JACC2010;56(14):1099-110943%P<0.0001KimA.EagleJACC2010inpressonline鉴于有充分的生物学基础及临床研究证据，所有接受PCI的患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌症。事实上，是该考虑给经典药物他汀一个“新适应症”的时候了！Itistimetoconsideranewindicationforanoldfriend-----KimA.Eagle(密歇根大学HealthSystem心脏中心主任)越早越好？出院前需要常规他汀治疗吗？变化二.“冠心病”他汀治疗时机越早越好！入院尽早启动！LDL-C降到多低？稳定性CHD是否要与ACS同样强化？变化三.“冠心病”他汀治疗目标十年指南变迁：

ACS和稳定性冠心病人群的LDL-C均越来越低指南ACS人群LDL-C目标稳定性冠心病人群LDL-C目标2001NCEPATPⅢ指南<100mg/dL2004NCEPATPⅢ更新<100mg/dL(可选70mg/dL)<100mg/dL2007中国指南<80mg/dL<100mg/dL2009加拿大指南<77mg/dL或下降≥50%2011ESC/EAS指南<70mg/dL和/或下降>50%3.中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239指南更新：为何目标值一降再降？Lancet2010;376(9753):1670–1681

5项强化vs.常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)强化vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脉死亡和非致死性心梗↓13%(P<0.0001)

冠脉血运重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)CTT(2010)：强化降脂，获益更多4组AmJCardiol.2007;100:747-752.低LDL时的终点根据患者治疗后的LDL-C水平（双盲治疗3个月后）分成五组评价LDL-C水平和心血管终点间的关系P<.01*P<.0001*P<.05*P<.0001*(<64mg/dL)(64.<77mg/dL)(77.<90mg/dL)(90.<106mg/dL)(≥106mg/dL)1组2组3组5组LDL-C水平升高%患者主要心血管事件CHD死亡非致死性心梗卒中*p值用于分析LDL-C值间的趋势（连续数量NT研究：随LDL-C水平下降

主要心血管事件风险显著而持续的降低LDL-C降到多低？稳定性CHD是否要与ACS同样强化？变化三.“冠心病”他汀治疗目标低一些，好一些同等对待！冠心病他汀治疗：小结治疗人群治疗时机治疗目标ACS入院1-4天启动他汀治疗PCI术前负荷量他汀治疗日趋常规所有冠心病人群，无须考虑基线LDL-C值，均需给予他汀治疗稳定性CHD和ACS需要同样强化，LDL-C目标值<70mg/dL或>50%指南变迁背后的故事解放思想转变观念疾病认识的转变：

提高对稳定性冠心病危险程度的认识转变一2011ESC/EAC指南

将稳定性冠心病定义为极高危指南危险程度2001NCEPATPⅢ指南--2004NCEPATPⅢ更新高危2007中国指南高危2009加拿大指南高危（“高危”是最高级别）2011ESC/EAS指南极高危3.中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239ACS与稳定性冠心病是同一疾病谱

常常相互转换稳定期管理很重要均为冠状动脉粥样硬化性心脏病阶段表现为炎症的急性与慢性状态慢性CHDACSPCI围术期他汀治疗价值认识的转变：

他汀从降LDL-C到抗动脉粥样硬化转变二美国心脏病学杂志前主编WilliamC.Roberts这是一类神奇的药物，他汀对动脉粥样硬化的疗效，如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病病人，要充分使用他汀！Crazy(20世纪末）Reasonable(21世纪初）ACSCHD一级预防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ（-）4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）立普妥在ACS和CHD人群中证据最充分2010年6月29日，立普妥获批冠心病新适应症

立普妥率先成为中国唯一有冠心病适应症的他汀2010年6月29日，立普妥获批冠心病新适应症

为突破冠心病他汀治疗瓶颈注入动力对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低冠心病五大风险治疗，将不会受到“高胆固醇水平”限制降低冠心病五大风险的新适应症ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PT