以激素为对照的口服中药治疗肺间质纤维化的系统评价

以激素为对照的口服中药治疗肺间质纤维化的系统评价李杭洁;白云苹;李建生;谢洋;马锦地;王冰【摘要】目的:评价口服中药治疗肺间质纤维化的疗效和安全性.方法:计算机检索CNKI、VIP、CBM、PubMed和万方数据库等资源,收集以激素为对照的口服中药治疗肺间质纤维化的临床随机对照试验,按Cochrane系统评价方法,对纳入研究进行方法学质量评价,并采用RevMan5.2软件进行Meta分析.结果:符合纳入标准的研究共22项(1338例).Meta分析结果显示:与激素比较,口服中药可提高治疗肺间质纤维化的有效率[RR=1.29,95％CI(1.16,1.42),P＜0.00001];缓解咳嗽[MD=-0.57,95％CI(-0.83,-0.30),P＜O.0001]、喘息[MD=-0.67,95％CI(-1.20,-0.14),P=O.01]、气短[MD=-0.45,95％CI(-0.65,-0.25),P＜0.0001]等症状;改善肺部Velcro啰音[MD=-0.49,95％CI(-0.73,-0.25),P＜0.0001];提高用力肺活量(FVC)[SMD=0.37,95％CI(0.16,0.58),P=0.0007]、第一秒用力呼气量百分率(FEV1％)[MD=6.63,95％CI(1.67,11.60),P=O.009]、动脉血氧分压(Pa02)[MD=4.87,95％CI(2.74,7.01),P＜0.00001];减少肺部再感染次数[RR=0.75,95％CI(0.67,0.84),P＜0.00001].结论:口服中药较激素治疗肺间质纤维化具有一定的优势,但由于本系统评价纳入研究的方法学质量偏低,影响了结论的可靠性,该结论尚需更高质量、多中心、大样本的临床随机双盲对照试验加以证实.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2015(017)012【总页数】8页(P2644-2651)【关键词】肺间质纤维化;中药;激素;Cochrane;Meta分析【作者】李杭洁;白云苹;李建生;谢洋;马锦地;王冰【作者单位】河南中医学院呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心郑州450046450046;450046;河南中医学院呼吸疾病诊疗与新药研450046;河南中医学院呼吸疾病诊疗与新药研发河南450046;河南中医学院呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同450046【正文语种】中文R285肺间质纤维化（PulmonaryFibrosis，PF）是最常见的肺间质性疾病之一，包括特发性肺间质纤维化和原发性肺间质纤维化，临床主要表现为气短、乏力、刺激性干咳及进行性呼吸困难，以限制性通气功能障碍、低氧血症、进行性弥漫性肺间质纤维化为特点。作为进展性疾病，肺间质纤维化的发病率有逐渐上升趋势，且患者预后结局往往较差，中位生存期仅为2-4年[1]。目前临床上西医的治疗方法主要有糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、抗纤维化药物、抗凝血药物、肺移植等，但疗效不理想且副作用明显[2]。随着研究的不断深入，特发性肺纤维化的诊断和治疗指南已更新至2011年[3]。但遗憾的是，除肺移植外，没有证据证实哪一种药物能够有效地治疗该病，仅有少数研究提示某些药物对PF患者可能有益。该指南将“糖皮质激素治疗急性加重的患者”列为弱推荐等级，将“单用糖皮质激素”和“糖皮质激素联合应用免疫抑制剂”列为“强烈不推荐”。然而，目前临床上糖皮质激素联合对症处理治疗的应用仍占据很大部分。近年来，随着肺间质纤维化研究的不断开展，参照相关系统评价的文献报道，中医药治疗肺间质纤维化具有一定的优势，可以提高患者5年生存率，缓解部分症状，改善部分肺功能指标但由于其相关研究的发表时间较早、纳入试验的样本量小、干预措施差异性大等问题，中医药治疗肺间质纤维化疗效和安全性评价的证据还不足。故本研究将糖皮质激素联合西医常规治疗（免疫抑制剂除外）作为对照组纳入研究，系统评价中药治疗的疗效和安全性，旨在用循证医学的证据为临床治疗肺间质纤维化提供更多的治疗思路和应用参考。文献资料来源文献来源：计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国科技期刊数据库（VIP）、PubMed包括：中医药中药中西医结合、肺间质纤维化肺纤维化。英文检索词包括：Pulmonaryfibrosis；TraditionalChineseMedicine/herb。各个数据库检索时201412纳入标准1.2.1以激素为对照的口服中药治疗肺间质纤维化的随机对照试验（RCT）。1.2.2语种限定为中文和英文。1.2.3研究对象根据2002年中华医学会呼吸病学分会制定的《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》；或参考《内科学》、《呼吸病》有关肺间质纤维化的诊断标准[5-7]。干预措施试验组采用中药治疗，对照组采用激素治疗，两组均予以相同的西医常规治疗。中药治疗包括中药饮片、中成药。西医常规治疗包括控制感染、控制性氧疗、营养支持等治疗措施。结局指标①总有效率；②症状、体征改善情况；③胸部影像学；④肺功能；⑤血气分析；⑥生活质量评定；⑦肺部再感染情况等；⑧安全性指标（血压，心率，血、尿、便常规及肝肾功能，心电图等）。排除标准①根据检索方法初筛后，查找全文，删除不相关和重复发表的文献；②动物实验等基础研究；③试验组加用激素治疗的随机对照试验；④用药途径不是口服的研究。文献质量评定和信息提取纳入文献的质量按照CochraneReviewer’sHandbook5.0评价标准条目和工具进行评价。文献信息提取时，由两位评价者独立完成。如有意见不统一时通过讨论解决。使用提取表提取资料，主要信息包括：研究的一般情况、两组患者的基线情况和疾病状况、试验干预措施、主要结局指标、文献质量情况等。统计学方法应用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计分析软件对提取资料进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RelativeRisk,RR）及95%可信区间（ConfidenceInterval,CI）表示。连续变量资料采用均数差（MeanDifference,MD）及95%CI表示；如同一结局指标采用不同的测量单位则采用标准化均数差（StandardizedMeanDifference,SMD）及95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用I2检验分析，如各研究间不具有统计学异质性时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析；如各研究间具有统计学异质性时（P≤0.1，I2≥50%），采用随机效应模型进行分析，并分析其异质性的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。纳入研究的一般情况资料收集804743613922[8-29]。研究设计根据各纳入研究的文献特征（1）221338682656201451-6纳入研究质量评价22（C），8[8,9,12,14,15,17,22,25]研究描述使用随机数字表法、1[24]描述使用了中央随机法、1[28]描述为随121[16]研究提及采用单盲法，1[292010[9,12-14,18,20-24]研究描述是否存在失访和22（基线内容包括性别、年龄、病程等）。有效率22个研究都报告了关于口服中药联合西医常规治疗的有效率。用显效、进步、稳定、有效、改善、反应良好来表示有效率。其临床治疗的总有效性均较高，且都经相关统计分析，试验组的疗效优于对照组，差异具有统计学意义，故可对其结果进行合并。如图1示，合并后试验组和对照组有效病例数分别为670例和639例。经异质性检验（I2=59%，P=0.0002），选用随机效应模型进行Meta分析。菱形落在垂线右侧，可知口服中药联合西医常规治疗对肺间质纤维化的治疗效果优于激素联合西医常规治疗。试验组与对照组比较，合并后的效应量RR为1.29，95%CI为（1.16，1.42），P＜0.00001，这表明差异具有统计学意义。临床症状与体征（2）咳嗽15[8-10,12-15,17-19,21,22,25,26,28]研究报告了咳嗽的症状积分，经异质性检验（I2=75%，P＜0.00001），Meta1]。喘息共有9个[8-10,13,15,19,21,22,25]研究报告了喘息的症状积分，异质性检验显示：I2=80%，P＜0.00001，选用随机效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义，[MD=-0.67，95%CI（-1.20，-0.14），P=0.01]。气短共有6个[8,9,13,18,21,26]研究报告了气短的症状积分，异质性检验显示：I2=0%，P=0.65，选用固定效应模型进行Meta分析，两组差异具有统计学意义[MD=-0.45，95%CI为（-0.65，-0.25），P＜0.0001]。憋气共有7个[8,10,13,15,19,21,22]研究报告了憋气，经异质性检验（I2=48%，P=0.08），选用随机效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义[MD=-0.70，95%CI（-1.07，-0.33），P=0.0002]。胸闷共有7个[8,12-14,21,25,26]研究报告了胸闷，经异质性检验（I2=0%，P=0.66）选用固定效应模型进行分析，两组差异有统计学意义[MD=-0.36，95%CI为（-0.53，-0.19），P＜0.0001]。Velcro共10个[9,10,13,15,17-19,21,22,25]研究报告了Velcro啰音，经异质性检验（I2=62%，P=0.005），选用随机效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义[MD=-0.49，95%CI为（-0.73，-0.25），P＜0.0001]。肺功能共有19个[8,10-24,26-29]研究报告了患者肺功能改善情况，其中13个研究报告了肺总量（TotalLungCapacity，TLC），14个研究报告了肺弥散功能指标（DiffusionCapacityforCarbonMonoxideoftheLung，DLco），12Capacity，VC），5（ForcedVitalCapacity，FVC），4（Forcedexpiratoryvolumenonesecond，FEV1%）2。血气分析共有12个[10,12-15,17,18,21-24,26,27]研究报告了动脉血氧分压（PaO2)。异质性检验（I2=74%，P＜0.0001），选用随机效应模型进行Meta分析，两组比较差异具有统计学意义[MD=4.87，95%CI（2.74，7.01），P＜0.00001]，详见表2。治疗期间肺部再感染情况有6个[9,10,13,18,21,22]研究报告了治疗期间肺部再感染情况，经异质性检验（I2=35%，P=0.17），选用固定效应模型，合并后RR为0.75，95%CI为（0.67，0.84），经统计学检验差异显著（P＜0.00001），见表2。胸部影像学改变有7个[9,10,13,15,,21,22,26]研究报告了胸部影像学改变，经异质性检验（I2=0%，P=0.79），选用固定效应模型，合并后RR为1.29，95%CI为（1.06，1.57），差异有统计学意义（P=0.01），见表2。生活质量综合评定有5个[12,14,17,18,28]研究参照圣•乔治呼吸问卷，报告了治疗前后患者生活质量评估，经异质性检验（I2=0%，P=0.60）选用固定效应模型进行Meta分析，合并后RR为1.14，95%CI为（1.04，1.26），差异有统计学意义（P=0.008），见表2。不良反应的发生情况2212[8,13,14,16,18-21,23-25,28]研究报告两组在治73RevMan5.2软件计算不良反应发生率（见图2），结果显示试验组与对照组相比，无明显的异质性（I2=0%，P=0.97），可RR0.08，95%CI（0.03，0.24），差异有统计学意义（P＜0.00001），结果有临床意义，尚可以认为试验组不良反应少于对照组，具有一定的安全性。选择和发表偏倚223表偏倚、方法学质量低下或纳入试验的样本量少等有关。中医古代文献中并无与“肺间质纤维化”相对应的病名记载，从症状学和证候学上看，当属“肺痿”、“肺痹”、“咳嗽”、“肺胀”、“痰饮”等的范畴。其病位在肺，且与脾、胃、肾等脏密切相关。病性为本虚标实，主要证型有肺络闭阻、气阴两虚、气虚血瘀等，且多以复合证候的形式存在[30,31]，病机复杂，故临床治疗上应紧扣“补肺益肾、益气养阴、活血化瘀通络”的治疗原则，辨证施治，方可取得较好疗效。肺间质纤维化具有发病率高、致残率高、病死率高的特点。如果治疗不当，预后较差，不仅影响患者的生活质量，也给患者的家庭带来沉重经济负担。所以，对肺间质纤维化规范有效的治疗方案显得尤为重要，具有重要的研究意义。本研究对纳入的22个研究的临床疗效结局指标进行合并，Meta分析结果表明：与激素加西医常规治疗比较，口服中药联合西医常规治疗肺间质纤维化可提高患者的有效率，改善患者咳嗽、气短、憋气、胸闷、Velcro啰音等临床症状和体征，提高患者的肺通气功能和血氧含量，还能够减少患者再次发生肺部感染的次数，在提高患者生活质量方面也有一定优势。鉴于目前肺间质纤维化发病率逐年增长，病理类型多样，病情复杂，预后较差且尚无确切的治疗药物等现状，单纯的西医治疗或中医药治疗恐难取得理想的疗效。因此，从整体出发、辨证施治的中医药治疗加上常规的西医治疗作为一种新的探索，值得进一步研究与应用。本研究也存在着一定的局限性：①纳入的研究中，研究者虽然阐述了纳入和排除标大多仅是提及随机数字表，无法判断方法学应用的得当与否，大大降低了随机实施的可信度，可能影响结果的论证强度。②对于试验组中药的应用缺乏明确的辨证论12患者的辨证证型。③本文纳入的研究虽然临床总有效率较高，但由于缺乏疾病严重程度等基线情况的比较，疗效判定标准不完全一致，因此结论的说服力有限。④纳入的研究中，样本量从30-145不等，疗程3-6个月不等，且缺乏随访信息，结局指标也很少报道诸如生存率、病死率等能够反映患者远期预后的指标，这些因素在一定程度上都影响了对疗效的判定[32]。⑤纳入的研究中仅有12个报告了不良反应，但由于报告的具体研究内容有限，无法从中得出确切的口服中药联合西医常规疗法的安全性评估。综上所述，由于纳入系统评价的文献方法学质量较低，存在发表偏倚、中药的变异性大等问题，而且缺乏重复验证的结果，目前对口服中药治疗肺间质纤维化的疗效尚不能得出肯定的结论。其临床有效性、安全性评价仍然需要进一步的高质量的临床试验研究提供更可靠的循证医学证据。因此，建议在今后开展的临床试验研究中要严格按照相关标准进行，规范化判定标准和结局指标，提高临床科研方案设计和实施水平，获取最佳的循证医学证据，用以指导临床实践，以期达到提高临床疗效的目的。【相关文献】1DuckA,SpencerLG,BaileyS,etal.Perceptions,experiencesandneedsofpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.JAdvNurs,2015,71(5):1055-1065.2卓启芳,葛庚芝.间质性疾病34例临床分析.医学综述,2011,17(10):1581-1583.蔡后荣.20112011,10(4):313-316.于河,刘建平,葛建忠.中药制剂治疗肺间质纤维化疗效及安全性随机对照试验的系统评价.北京中医药大学学报(中医临床版),2008,15(3):23-28.中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案).中华结核和呼吸杂志,2002,25(7):387-389.2