全合成虾青素的工业生产技术可行性研究报告

::10全合成虾青素的工业生产技术的争论可行性争论报告2023年二月一、立项的背景和意义类胡萝卜素是具有多个共轭双键的萜烯基团类化合物，迄今觉察了600多种类胡萝卜素。虾青素就是一种重要的类胡萝卜素，它广20世纪302O世纪8O年月中期才对其生年来受到国内外的广泛争论。大，但市场潜力也相当宽阔。争论说明，虾青素在促进抗体的产生、α-β-胡萝卜素高10E高100用，虾青素可作为激素促进鱼卵受精，削减胚胎的死亡率，促进个体快，红鲑鱼的虾青素含量通常为5-20mg/kg鲜重，而其虾青素的喂养浓度为40-150mg/kg饵料，以此来计算，每年虾青素的产量需求既可达数十万吨，总价值达数亿美元。目前，我国的水产养殖进展很快，添加虾青素，生产高档水产品，前景格外宽阔。素的需求量也越来越大，目前虾青素在国际上主要由BASF、DSM所垄断。美国，加拿大，欧盟等国的很多生物技术公司致力于开发生产这类产品，但还远远不能满足市场需求，故价格较高。研发该产品对于巨大的经济效益和社会效益，有着格外重要的意义。二、国内外争论现状和进展趋势〔一〕虾青素的国外争论现状：1、化学合成法生产虾青素。据文献报道，虾青素的化学合成有以下几条路线：〔1〕帝斯曼公司承受的合成工艺路线：C9+C6→C15，C15+2C10→C40路线图如下：〔2〕巴斯夫公司承受的合成工艺路线：C+C→C，C+2C→C9 6 15 15 10 4015与帝斯曼公司承受的合成工艺路线大同小异，主要不同在C 成单元局部，其路线图如下：1510 〔3〕2C +C 10 10 20 在Lewis酸催化下C 烯醇醚与C 双缩醛缩合反响得到C 10 20 以角黄素为原料的路线OLDASiMe3ClO1OSiMe3环氧OSiMe32OOSiMe3 水解MeSiO3O3OOHHOO42、生物提取和微生物发酵生产：从生物体内提取的虾青素大多为反式构造，使用安全并具有环境友好性，有宽阔的进展前景，当前微生物发酵生产。从水产加工废弃物中提取虾青素。当前国外蟹虾加工工业每年有1000153rag／g废弃物。应当指出，去。近年来，挪威等国承受青贮技术处理水产废弃物，使回收率提高了18％，且纯度大大提高。实践证明，在青贮过程中参加无机酸或的释放量。从水产加工废弃物中提取虾青素的主要生产工艺如下：70℃保存的废弃物，粉碎成膏状物：按重量比1：l加人大豆油，搅拌均匀后，90℃术，收集油溶液，使之分层，虾青素存在于上层色素液中，用分液装置分别，提纯，即得虾青素，此法生产条件要求苛刻，生产本钱高，产虾青索。利用藻类生产虾青素。在很多能产虾青素的藻类中，雨生红球藻(HaematoCOCCUS．Pluvialis)是很重要的虾青素产生菌。曾被认为是一种很有虾青素商业生产前景的微藻。该藻类既能进展自养，2-2％一般约占类胡萝卜素总量的90％以上。另外，Chlorocccum．SP．具pH值，较快的生长速率和易在户外培育等优点，被认期长，由于需要光明，生产场所在肯定程度上受到限制，并且藻类破壁释放虾青素困难。因此进展大规模生产也比较困难。2素，而在养分琼脂上不产虾青素；另一菌株短杆菌103(Bev．hactedI1rII)在石油里生长．发酵终了时生物量为3g／L，色素量仅有0．03mg／g以及发夫酵母的可用性，将来上述2种细菌在生物技术上的应用看来是不行能的。1976年，Andrewes和Phaff等人在20主要放在了如下3素的含量，直到目前还未有突破性进展。除了虾青素的低产量，另一个影响发夫酵母商业应用的不利因素就是发夫酵母所需的培育基成本相对偏高。90％以上生产。〔二〕虾青素的国内争论现状：国内也在开展虾青素的研制，但主要集中在发酵或提取的路线，且多数仍旧处在试验室的水平和规模。三、工程争论开发内容和技术关键及主要创点承受化学合成法争论工业化合成虾青素的路线和工艺。2C 2C 10 20→CLewisC10C20双40C40C20双缩醛的制备工艺简单，并且收率底，应用工业化有待进一步争论。以Witting反响为特征的C+2C→C15 10 40C15特别是C15量文献的根底上，我们设计了以下路线：1C9件下环氧化，碱性水解，氢化复原，羟基和羰基的双保护，得到重要中间体C92、C6羟醛反响得到羟基丁酮，草酸脱水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中间体六碳醇，此化合物是合成维生素A的重要中间体，将其羟基保护后得到此路线合成虾青素的C6理后与C9再选择性炔键复原成双键，与三苯基膦溴化氢反响得到C15三苯基盐。4、2,7-2,4,6-1,8〔〕乙醛二乙基乙缩醛〔简称乙缩醛〕与乙基〔1-丙烯基〕醚〔简称丙烯基乙醚〕在催化剂的作用下在-10℃~0℃温度下加成反响得到1,1,3-三乙氧基-2-甲基-丁烷；其中，所述催化剂为三氯化铁或三氯化铝；其中，乙醛二乙基乙缩醛是依据霍夫曼-拉罗奇的专利ZL.6制备而21,1,3-2用下在180-200℃温度下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯；而在霍夫曼-拉罗奇的专利制造〔ZL.6〕中承受硅酸铝小球催化剂，在高温下实现裂解合成1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯，其转化率只有419031--2-1,3烯溶在无水乙醇溶剂中与相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵和氯化试剂三氯异氰尿酸在-5~0℃温度下合成生成4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯；和〔4〕4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯与三苯基膦在60~65℃温度下成盐合成得到膦盐；和〔5〕膦盐在双氧水作用下在0~5℃pH=8～101,1,8,8-四甲基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯；再在酸性条件下水解合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛。5C15Wittig得到C40承受化学合成法争论工业化合成虾青素的路线和工艺。〔一工程争论内容包括以下几个方面：1、争论主环C92、争论合成C6

的合成工艺；单元的工业化；3、争论高含量C15

膦盐制备；4、优化全合成虾青素的工业化生产工艺。〔二．本工程的技术关键主要包括：1、提出了一条全的十碳双醛的合成方法2、争论高纯度虾青素的工艺；3、争论各工艺过程的分析检测方法；4〔三．主要创点及技术路线：1、以氧代异佛尔酮为起始原料，双键在碱性条件下环氧化，碱性水解，氢化复原，羟基和羰基的双保护，得到中间体C9

合成单元。2、丙酮和甲醛水溶液在微碱性条件下发生羟醛反响得到羟基丁酮，草酸脱水得到丁烯酮，同乙炔加成得到重要的中间体六碳醇。3、C6

C9

合成单元的羰键，与三苯基膦溴化氢反响得到C15

三苯基盐。4、全的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛〔十碳双醛〕的合成。5、与C15青素。

三苯基盐在碱存在下发生Wittig反响得到C40

化合物虾〔〕由于我们已经进展了大量的前期争论工作并已经取得了突破性2年左右的技术攻关，争取到达以下主要技术经济指标：技术指标由于我们已经进展了大量的前期争论工作并已经取得了突破性2年左右的技术攻关，争取到达以下主要技术指标：1、从得到的重要中间体动身，探究出合理的路线及条件，力求路线简便，收率高，三废少。共计九步反响，优化每步合成收率，总35%50%。2、争论各步反响物质的检测方法和掌握指标，全面确定中间产物和最终产物的化学构造。3、产品质量标准、稳定性等各项争论，质量到达欧盟认证。4、争论确定中试放大工艺路线并实现产业化。经济指标：虾青素的开发成功，将形成年产虾青素原料1510％10011000万元；年增利润2023万元。应用及产业化前景：大量出口创汇，还可以满足国内日益增长的市场需求。90％以上他企业工业化的报道。开发争论格外快速。它的尽早争论开发成功，必将具有很大竞争力，产生巨大的经济效益和社会效益。五、争论方案和技术路线、组织方式与课题分解起始原料分析检测的争论构造鉴定的争论关键中间体化学合成争论虾青素化学合成争论质量、质量标准和质量掌握的争论虾青素成品有关的中试放大以及产业化。六、打算进度安排20231月~202312月打通并完善试验室工艺路线；建立反响过程中的中间体掌握指标和检测方法；全面争论虾青素及其中间体的构造确证及质量掌握和质量标准等工作。20231月~202311月优化工艺的各项参数，提高产品质量，降低产品本钱；争论工艺的试验室放大试验、破坏试验，为生产做预备。3，设计并组织生产实施。202312月总结，工程验收七、现有工作根底和条件课题负责人简介：国家技术制造二等奖，浙江省有突出奉献中青年专家、省“世纪人27〔10项已授权，二十多篇论文在中外核心期刊发表。研人员外，还有企业的生产争论骨干，工程治理员，能够担当中试放大争论工作，并且具有较好的团队协作精神。工程单位简介：1院是本单位在化学系和应用化学争论所合并根底上建成的二级学院。学院现设有化学〔师范、应用化学、药学和轻化工程4个本科专业，傅立叶红外光谱仪、GC-MASS等等，具备合成、分析产物的顺当进展客观条件。2，合作单位一省内某大型制药企业的全资子公司，依据“高科技含量、高附加值、高市场占有率，低污染、低消耗，优势原料药上规模，特色制剂创品牌”的进展战略。主要规划生产生物医药类产品，分为药物制剂及原料药。生产具有自主学问产权的自主研发或从国外引进的抗肿瘤、抗感染等创药物。按国际标准生产生命养分类产品，建成全球著名的生命养分类产品〔维生素及类维生素〕出口基地，是现代化高20140亩。为工程的实施制造了必要的条件。3，合作单位二工程合作单位系“全国医药大型综合性化学制药企业型企业，国家级博士后科研工作站，国家级企业技术中心，被商务部行业二十强，是集科研、生产、销售为一体的高技术企业。50GMP要求的化学制药、微生物制药和制剂生产设施，兼产自然药物、食品添加剂和CCEMSUKASISO14001认证〔环境治理体系。具有完善的质量保证体系，原料药生产设施已通过欧盟、澳大利亚TGA和美国FDAGMP检查，人类养分产品通HACCPISO220231IP认证，动FAMI-QS的认证。系中国氟喹诺酮类、维生素类和抗生素类药物的重要生产基地。自20234个工程获国家科技进步二等奖及国家技术制造二等奖，1个国际合作奖，6个省科2023年底,278项，授权制造867211项。6%左右，增加了企业的产品开发力量。在科研设施方面，不惜重金，建立研发图书馆核心会员单位，可便利地查询CA及各种信息、专利，从而为技术创制造条件。在国内各大中城市建立了完整的药品销售网络，在美国和欧洲建有销售公司。同时，与国际相关大公司建立了长期严密的合作关系。为虾青素产品日后的销售打下了根底。4、产学研结合状况4~62~33~6素工业化生产工艺具有创性。器，积存了大量的试验数据。因此，具有良好的硬件和软件条件，具备开发虾青素的实力。八、经费预算的合理性及可能性虾青素工程预算资金总额为700351万元，245万元；测试化验加工费24万元；燃料动力费10万元，差1010万元;20万元；出版/文献/信息传播/5万元；鉴定验收费3万元；人10万元；专家询问费85万元；鼓励费2万元。经费开支科目总额经费开支科目总额〔万元〕已实现〔万元〕主要投资 备注内容说明 *检测器检测及产品鉴定等燃料动力费会议开支一、直接费用1.设备费35132.材料费24523.测试化验加工费2424.燃料动力费1005.差旅