抗菌药物的合理使用

抗菌药物的合理使用

卫生部中日友好医院

杨淑桂副主任药师抗菌药物是临床应用范围广、品种繁多的一大类药物，这类药物在控制危害人类健康的感染性疾病当中发挥了重要的作用，治愈并挽救了无数患者的生命，但是随着抗菌药物的广泛使用，出现了一些新的问题，如毒性反应、二重感染、细菌耐药性等，尤其是细菌耐药性的传播与蔓延将导致多重耐药菌感染面临无药可医的严重局面，世界卫生组织发出呼吁，“控制细菌耐药，今天不采取行动，明天将无药可用”。抗菌药物不合理使用导致的细菌耐药已经成为全球性的公共卫生问题，威胁到了人类健康和生命。一、抗菌药物的种类及特点抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用（部分也可用于局部）的各种抗生素和化学合成的药物，其中抗生素指对某些微生物有杀灭或抑菌作用的微生物产物及抗生素的半合成衍生物。抗菌药物包括B-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类、喹诺酮类、林可霉素类、糖肽类、四环素类、氯霉素类、磺胺类、硝咪唑类等十几类药物。每类药物的抗菌谱以及体内的吸收、分布、代谢、排泄过程都各不相同，即使同类药物不同品种间也存在差异，所以抗菌药物要在医生或药师指导下合理使用。（一）B-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、头霉烯类、青霉烯类、碳青霉烯类、单环B-内酰胺类及B-内酰胺酶抑制剂的复方制剂。氏内酰胺类抗菌药的共同特性为：临床应用指征广，可用于各类细菌性感染；杀菌剂；多数品种半衰期短，需每日多次给药；多数品种不良反应少，必要时可大量给药；相同特性品种间存在交叉耐药2016.5.30。1、青霉素类。包括（1）不耐酶青霉素如青霉素6、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V。（2）耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林。（3）广谱青霉素如氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。其特点为杀菌作用强、毒性低、价格便宜、过敏反应率高，这类药物用前需做皮试。2、头孢菌素类。根据其抗菌谱、抗菌活性、对B-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同分为四代。（1）第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌，对加内酰胺酶的稳定性差、对肾具有一定毒性。药物有头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄等。（2）第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性、对各种B-内酰胺酶较稳定、肾毒性小。药物有头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛和头孢丙烯等。（3）第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用、对B-内酰胺酶高度稳定，对肾基本无毒性。药物有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟等，头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。（4）第四代头孢菌素对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。药物有头孢吡肟。3、碳青霉烯类。对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数如内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。药物有亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南等。本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。（二）氨基糖苷类广谱，对革兰阴性杆菌具有良好的抗菌活性。常用药物有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星等。链霉素、卡那霉素对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用；庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用。这类药物均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状，一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。（三）大环内酯类主要作用于需氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、部分厌氧菌、不典型病原体。药物有红霉素、螺旋霉素、交沙霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。（四）林可霉素类包括林可霉素及克林霉素，对大多数革兰阳性球菌和某些厌氧菌有抗菌活性，对革兰阴性菌无效；骨组织中浓度高，可透过胎盘和有炎症时的血脑屏障，新生儿、孕妇禁用；可致严重伪膜性肠炎。（五）糖肽类抗菌谱主要包含革兰阳性菌，革兰阳性球菌、杆菌和革兰阳性厌氧菌，对革兰阴性菌无效。仅用于严重革兰阳性菌和耐药菌株感染。药物有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。（六）四环素类广谱，对许多革兰阳性和阴性细菌及立克次体、支原体、衣原体等有抗菌作用；可沉积于骨、牙齿，致牙齿黄染、骨骼发育不良，故学龄前儿童、孕妇、及哺乳期妇女禁用。药物有四环素、多西环素、米诺环素等。（七）氯霉素类广谱，因可引起粒细胞缺乏及再生障碍性贫血，应用普遍减少，现主要用于细菌性脑膜炎、伤寒及其他沙门菌属感染、细菌性眼科感染。（八）喹诺酮类对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有作用，对甲氧西林耐药金葡菌无效；与许多抗菌药物间无交叉耐药；此药影响软骨发育，故儿童、孕妇应避免使用。药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。（九）磺胺类广谱，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有抗菌作用；用药期间应多饮水，以防结晶尿的发生；本类药物引起的过敏反应多见，过敏者禁用。药物有磺胺嘧啶、磺胺甲嗯唑、复方磺胺甲嗯唑等。（十）硝咪唑类对几乎所有的厌氧菌都有良好的杀菌作用，对脆弱拟杆菌也有作用，对需氧菌无抗氧作用。药物有甲硝噢、替硝噢。二、合理使用抗菌药物（-）合理使用抗菌药物的定义合理使用抗菌药物是指在明确指征下选用适宜的抗菌药物及给药途径，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭致病微生物和（或）控制感染的目的，同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。（二）使用抗菌药物时需考虑的因素使用抗菌药物时，需考虑到病、人和药三个因素。首先考虑病人所患的疾病。是否为感染性疾病？感染的部位？哪种病原体感染？严重程度？其次考虑病人的机体状况。是否为老人、新生儿、儿童、孕妇、哺乳期妇女？是否有肝功不全、肾功不全、免疫功能缺陷？等等第三考虑药物的特性。药物的抗菌作用、抗菌谱、组织浓度（药物能否达到感染部位）、耐药性（细菌对药物是否敏感）、以及给药的途径、剂量、次数、疗程。综合考虑了这三方面的因素以后，才能选择最佳的抗菌药物和制订最佳治疗方案。（三）何时服用抗菌药物比较合适？抗菌药物的口服制剂一般空腹（饭前1小时或饭后2小时）服用，这样可以较快达到血药峰浓度，因为饭后服用，食物会影响药物吸收，使药物生物利用度降低、降低疗效。宜空腹服用的抗菌药物有头孢氨苄、头孢拉定、罗红霉素、阿奇霉素、诺氟沙星、林可霉素等；有些抗菌药物在胃肠道的吸收需要依赖食物的帮助，如脂溶性药物在进食后服用可增加药物吸收，提高药物生物利用度，这样的药物需要餐后服用，如头孢呋辛酯、头孢泊肟酯等；有些药物尽管空腹服用比饭后服用吸收要好，但空腹服用会有严重胃肠道反应，病人不能耐受，餐后0.5~1小时内服用有助于减轻症状，容易被病人接受，从而坚持服药。这类药物如替硝唑、磺胺类等。（四）治疗性应用抗菌药物的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。（五）抗菌药物的联合应用指征单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。仅在下列情况时有指征联合用药：原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病；由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。三、不合理使用抗菌药物可能造成的危害（一）不合理使用抗菌药物造成的危害1、可能会使病情加重恶化。药不对症，会使感染得不到有效控制而延误治疗，导致病情加重、病程延长、费用增加。2、可发生药品不良反应和药害事件。如引起过敏反应、二重感染和肝脏、肾脏、血液系统、神经系统等的损害，轻者为一过性的不适，严重的则可能造成终身疾患，像耳聋、造血功能障碍，甚至会危及到人的生命。3、可诱发细菌耐药。使一些原本有效的抗菌药物减效甚至失效，不但会影响用药者的治疗效果，而且还会造成严重的社会影响，一旦产生了耐药菌株，对其感染的治疗就会变得十分困难，威胁到人类健康。（二）二重感染二重感染是在治疗某种感染时又发生新的感染，这种感染多因不合理使用抗菌药物而引起。在正常情况下，人体处于一个庞大的微生物生存的环境中，人体的皮肤黏膜和与外界相通的腔道，如口腔、鼻腔、肠道、泌尿生殖道等处，都寄生着大量的细菌，这些数量繁多的细菌，与人体既相互依存又相互制约，对人体不但无害，反而有益。其中肠道的正常菌群，在食物的消化吸收过程中起着重要的促进作用，而且，肠道正常的菌群还对危害人体健康的致病菌有着强大的抑制作用，可以有效地抑制它们的生长繁殖，抗菌药物特别是广谱抗菌药物的应用，往往使体内的敏感菌受到抑制，而使耐药菌乘机在体内繁殖生长，致菌群改变，使耐该种抗菌药物的微生物引发新的感染。另外，由于菌群改变，一些在正常情况下对身体无害的寄生菌失去抑制可转变为致病菌，原发感染的耐药菌株或其他细菌均可造成二重感染。较易发生的二重感染有：难辨梭状芽胞杆菌肠炎、霉菌性肠炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌阴道炎等。（三）细菌耐药性细菌耐药性即细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。抗菌药物剂量不足或长期应用时，可使病原体适应药物的作用，敏感性降低而产生获得耐药性。四、抗菌药物在特殊人群中的应用（一）老年患者用药老年人的组织、器官呈生理性退行性病变，免疫功能也逐渐减退，一旦患有感染性疾病，如果按一般常用量使用主要经肾排出的抗菌药物时，由于老年人肾功能呈生理性减退，药物自肾排出会减少，导致药物在体内蓄积，血药浓度增高，容易引起药物不良反应，因此老年患者，尤其是高龄患者使用主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退的情况减量给药，可用正常治疗量的1/2~2/3。老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类等B内酰胺类药物；毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个体化。（二）新生儿及儿童新生儿及儿童身体正处于生长发育阶段，一些重要的组织、器官还没有完全发育成熟，一旦患有感染性疾病，应该注意避免应用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，以及主要经肝代谢的氯霉素。确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药；禁用对骨骼发育可能产生不良影响的喹诺酮类药物；四环素类药物可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下的儿童；磺胺类和呋喃类药物可导致新生儿脑性核黄疸及溶血性贫血，新生儿应避免使用。新生儿感染时应按日龄调整给药方案。（三）孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。四环素类、喹诺酮类等对胎儿有致畸或明显毒性作用，避免应用；氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等对母体和胎儿均有毒性作用，应避免应用，确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用；青霉素类、头孢菌素类等B内酰胺类和磷霉素等药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，无致畸作用，妊娠期感染时可选用。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳，哺乳期应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。（四）肾功能减退患者用药多数抗菌药物在人体内主要经肾排泄，肾功能减退患者用药原则为尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案；根据感染的严重程度、病原菌种类、及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性小的抗菌药物；根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量。肾功能减退者给药方案调整为主要由肝脏代谢或由肝胆系统排泄，或由肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物，可按常量或略减量，药物有氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑肟、红霉素、阿奇霉素等大环内酯类、多西环素、氯霉素、克林霉素、甲硝唑、利福平、异烟肼、伊曲康唑（口服入两性霉素B等；主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或肾毒性小的抗菌药物，用药剂量需适量调整，药物有青霉素、氨苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南-西司他丁、美