耐药细菌感染：临床治抗感染疗面临的挑战

耐药细菌感染：

临床抗感染治疗面临的挑战MRSAE.coliandKlebsiellaspeciesAcinetobacterbaumanniiAspergillusVREP.aeruginosaTOP6onTheListofBadBugs

MRSAE.coliandKlebsiellaspeciesAcinetobacterbaumanniiHAP中不动杆菌感染的发病率（CDC）1975年1.4%2003年6.9%病死率：20%to50%Aspergillus

VREP.aeruginosaBadBugs,NoDrugs:

ListofDangerousBugs，2006

EnterococcusfaeciumStaphylococcusaureusKlebsiellapneumoniaeAcinetobacterbaumanniiPseudomonasaeruginosaEnterobacterBadBugs,NoDrugs:

ListofDangerousBugs，2009中国16家大型教学医院HAP流调结果：

致病原构成：RICU发病vs非RICU发病MRSA感染的流行及其治疗进展MRSA-全球性公共卫生问题MRSA在欧洲的蔓延2005年,全美9个监测点共发现8,987例侵袭性MRSA感染,死亡1,598例据此估算,05年全美共发生94,360例侵袭性MRSA感染,导致18,650例死亡美国2005:超级病菌感染死亡人数超越AIDS

ICU医院感染的主要致病原ANSORP：MRSA是亚洲地区HAP的主要致病菌排序

韩国中国台湾泰国马来西亚菲利宾*印度巴基斯坦1P.aerug(23%)P.

aeru(18%)P.

aeru(21%)A.

baum(28%)A.

baum(23%)P.

aeru(42.1%)A.

baum(38%)A.

baum(58%)2MRSA(23%)MRSA(16%)A.

baum(20%)P.

aeru(18%)P.

aeru(17.6%)K.

pn(26.3%)

K.

pn(23%)MRSA(18%)3K.pn(11%)A.

baum(16%)MRSA(16%)K.

pn(7.7%)MRSA(11.8%)A.

baum(13.1%)P.aeru(20%)P.

aeru(18%)4A.

baum(9%)

K.

pn(14%)K.

pn(9%)MRSA(7.6%)S.

malto(11.8%)MRSA(5%)5E.

cloa(8%)E.

cloa(8%)E.

coli(3.6%)E.

coli(2.8%)K.

pn(5.8%)中国16家大型教学医院HAP流调结果：

金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性ORSACDC对MRSA感染的分类医疗卫生相关的MRSA感染（HA-MRSA感染）社区发生的HA-MRSA感染：在社区内发病，但存在以下医源性感染的危险因素发病时已带有侵入性的器械或装置既往有MRSA感染或定植的历史12个月内有手术、住院、透析或居住在长期的卫生看护机构的历史医院内发生的HA-MRSA感染社区获得的MRSA感染（CA-MRSA感染）社区内发病，且不存在医源性感染的危险因素HA-MRSAvs.CA-MRSA

侵袭性感染的主要类型HA-MRSAvs.CA-MRSA

侵袭性感染的高危人群HA-MRSA有近期抗生素使用史的患者?氟喹诺酮类头孢菌素类住院时间>2周的患者?入住ICU或烧伤病房脑血管病后遗症\昏迷患者外科伤口感染或烧伤患者I型糖尿病患者长期腹膜透析/血液透析患者接触MRSA感染或定植者的患者CA-MRSA日间看护中心的工作人员或被看护者运动员及其密切接触者军人或退伍军人囚犯无家可归者男性同性恋患者静脉注射毒品者美洲原住民HA-MRSAvs.CA-MRSA

欧美各国MRSA菌株的常见耐药表型AntibioticHA-MRSACA-MRSAClindamycinResistantSusceptibleErythromycinResistantSusceptibleLevofloxacinResistantSusceptibleLinezolidSusceptibleSusceptiblePenicillinResistantResistantOxacillinResistantResistantRifampinSusceptibleSusceptibleTetracyclineSusceptibleSusceptibleTrimethsulfaSusceptibleSusceptibleVancomycinSusceptibleSusceptible我国医院和社区环境中金葡菌的耐药特点AgentsR%HAICAIPenicillin10087.8Oxacillin89.234.5Erythromycin73.076.3Levofloxacin45.97.2Vancomycin00Tecoplanin00MRSA皮肤软组织感染无菌血症或心内膜炎的高危因素患者：TetracyclinesClindamycin：可用于红霉素敏感的MRSA感染有菌血症或心内膜炎的高危因素患者：glycopeptideslinezolid单药治疗失败患者rifampicin+fusidicacidglycopeptides+fusidicacidglycopeptides+rifampicinMRSA骨关节感染首选glycopeptides或linezolid，必要时考虑联合使用rifampicin或fusidicacidClindamycin可用于红霉素敏感的MRSA感染单药治疗失败时应选择两种敏感药物联用glycopeptidesLinezolidrifampicinfluoroquinolonetrimethoprimfusidicacidMRSA菌血症glycopeptideslinezolid非复杂性菌血症疗程不少于14天合并心内膜炎或有发生心内膜炎的高危因素者，疗程应更长，并且应结合超声心动图结果综合判断MRSA呼吸道感染支气管扩张合并MRSA感染：首选体外敏感的非糖肽类药物MRSA肺炎glycopeptidesLinezolid非复杂性CA-MRSA感染的抗生素治疗Clindamycin？红霉素耐药菌株可能对林可霉素产生交叉耐药Fluoroquinolonesco-SMZRifampinMinocyclineHA-MRSA感染的抗生素治疗FDA批准的治疗药物Vancomycin(IV)Linezolid(IV,PO)其他可选的药物Teicoplanin(IV)Tigecycline(IV)Quinupristin/dalfopristinFDA批准的治疗药物Vancomycin(IV)Linezolid(IV,PO)Daptomycin(IV)Tigecycline(IV)其他可选的药物Teicoplanin(IV)Quinupristin/dalfopristinHAP及HCAP

复杂的皮肤软组织感染2010年CHINET金葡菌的耐药率（%）MRSA的耐药率＞MSSA约80%和70%的菌株对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率＜10%无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株N=4479糖肽类药物是抗生素史上耐药发展最缓慢的药物VRE1988GISA1996万古霉素

-治疗HA-MRSA感染的首选药物美国胸科协会(ATS)关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南

美国抗感染协会(IDSA)关于肿瘤病人中性粒细胞减少治疗指南欧洲心脏协会(ESC)关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南美国抗感染协会(IDSA)关于导管相关感染治疗指南桑福德抗微生物治疗指南2005版万古霉素-治疗HA-MRSA感染的首选RESIST调查：

3100株MRS的抗生素耐药率耐药率%我国MRS菌株的抗生素敏感性敏感率

2005-2006年国家细菌耐药性监测中心对59家三甲医院的监测结果VancomycinvsTeicoplanin

相对缓慢的耐药发展速度TeicoplaninVancomycin万古霉素的主要PK/PD特征时间依赖性抗菌药物具较长的t1/2（7-9hr）和PAE最佳杀菌浓度为4~5倍MIC对金葡菌的清除率取决于AUC/MIC疗效与谷浓度的关系较密切Sub-MIC、PAET(h)Con.Cmax/MICAUC0-24/MIC（AUIC）MICT>MICAUC>MIC/MIC采用高纯度制剂有助于减少不良反应与静脉输液速度相关的不良反应：红人综合征药物浓度不超过5mg/ml滴注时间不超过1000mg/60min耳肾毒性肾功能损害及年长患者应调整剂量必要时监测血药浓度峰浓度：超过80ug/ml时出现耳毒性谷浓度：超过15ug/ml肾损害发生率增高尽量避免与其他肾毒性药物联用万古霉素应用中不良反应的控制特殊情况下对万古霉素给药方案的调整疾病状态T1/2β（hr）Vd值（L/kg）给药方案正常肾功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常规方案肾衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）延长给药间隔降低单次剂量监测血药浓度烧伤患者40.7缩短给药间隔至6-8hr以维持有效血药浓度肾功能正常的肥胖患者（体重超过30%IBW）3-40.7xIBW缩短给药间隔根据IBW计算Vd值和给药剂量肾替代治疗对万古霉素的影响腹膜透析不能清除万古霉素血液透析对万古霉素的清除取决于人工肾类型低流量血液滤过：3-4hr透析期中万古霉素清除量<10%高流量血液滤过滤过期可清除1/3但在滤过期后10-12小时可逐步反跳达透析前值的90%，应在透析后10-12小时监测血药浓度以决定是否补充剂量万古霉素治疗MRSA肺炎：

高敏感率下的严峻现实金葡菌肺炎：临床疗效的严峻现实VancovsCLOXAOSSA+CLOXAORSA+VANCOORSA+VANCOOSSA+VANCOOSSA+CLOXA5025%病死率2.6%54.5%50%47%0影响VAN对肺炎临床疗效的几个重要因素低的肺组织浓度重危患者肺组织浓度进一步降低肾脏血流灌注降低，肾功能不稳定药物分布容积增大肾毒性导致的剂量限制MIC漂移对临床疗效的影响Bone5:

7%–13%VancomycinPenetrationSternalBone1:

57%

HeartValve4:12%CNS:

<10%Fat4:

14%Muscle4:

9%Epithelial

liningfluid3:

18%Lungtissue2:

17%–24%万古霉素在肺组织中的穿透性30例肺叶切除患者万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)肺组织浓度的测定结果给药后时间(小时)平均浓度(ug/mL)万古霉素：高敏感率下的MIC漂移MIC折点(µg/mL)MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0P=0.0146.1%n=9n=21治疗成功率(%)MIC较高的万古霉素敏感菌株（1.0≤MIC≤2µg/mL），治疗成功率也极低一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果MIC漂移对万古霉素疗效的影响-研究1MIC漂移对万古霉素疗效的影响-研究2p=0.05对象：92例菌血症MIC漂移对万古霉素疗效的影响-研究3对象：414例菌血症死亡的独立危险因素增大剂量是否能够改善万古霉素的疗效？Jeffres,M.N.etal.Chest2006;130:947-955HCAP住院病死率与万古霉素谷浓度和AUC的关系AUC/MIC>400:不可能完成的任务当MRSA对万古霉素的MIC>=2ug/ml时，AUC/MIC>400几乎不可能实现增大剂量也同时增加了肾毒性的风险延长输注时间是否能改善万古霉素的疗效RCT119patients48%pneumonias10%lesspneumoniaincontinuousgroup20%CNS60%withMIC=2Trough10-15inintermittentAUC24685infailures20%nephrotoxicityOnlywithothernephrotoxins万古霉素治疗MRSA感染：

指南推荐的剂量指南推荐的谷浓度主要基于专家意见而非临床研究数据没有证据证明目前采用的经验剂量能够达到推荐的谷浓度没有证据证明更高的谷浓度是安全的或者更有效替考拉宁的主要PK/PD特征属时间依赖性抗菌药物，具较长的t1/2（88-182hrs）和PAE对葡萄球菌长期保持高体外敏感率体内细菌清除率取决于AUC/MIC疗效与谷浓度的关系较密切良好的组织穿透力血清蛋白结合率高：90%Sub-MIC、PAET(h)Con.Cmax/MICAUC0-24/MIC（AUIC）MICT>MICAUC>MIC/MIC糖肽类药物的肾毒性比较剂量与用药时间（负荷量）肾毒性替考拉宁万古霉素替考拉宁万古霉素200-400mg/24hrs,loading400mg.4-30days0.75-1g12-hourly,1-19days1/28(3.5%)5/28(18%)400mg/24hrs,loading400mg/12hrs,3doses.5-31days500mg/8hrs,3-42days6/24(25%)17/32(53%)Definations:>50%riseincreatinine替考拉宁的给药剂量每日剂量若小于6mg/kg.day，疗效很差

推荐谷浓度:菌血症:>10mg/L感染性心内膜炎:>20mg/LHardingI,etal.JAntimicrobChemother2000;45:835–41WilsonAPR,etal.JAntimicrobChemother1996;38:507–21CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother2004;53:345–55

需要给负荷剂量怎么给才足够?危重患者替考拉宁治疗药物监测负荷剂量是保证替考拉宁快速达到有效血药浓度的关键负荷剂量不足对血清浓度的影响12mg/kgq12hx3doses,followedby12mg/kg24hx1dose6mg/kgq12hx3doses,followedby6mg/kg24hx1doseMaintenancedose:both6mg/kg.day对13例SICU内MRSA-VAP应用Teicoplanin12mg/kg30minIVq12h×2d,此后12mg/kgqd4-6d同时测定血清和FLE药物浓度结果：血清谷浓度中位数:15.9µg/ml（8.9-29.9µg/ml）ELF谷浓度中位数：4.9µg/ml（2.0-11.8µg/ml）结论：为达到稳态时肺组织中足够的药物谷浓度，在合并VAP的危重患者应用替考拉宁12mg/kg30minIVq12h×2d,此后12mg/kgqd，其肺组织浓度均可保证≥2µg/ml替考拉宁治疗MRSA-VAP的剂量方案MRSA感染治疗的新选择：Linezolid商品名：Zyvox，Pfizer通过阻止功能性起始复合物形成而抑制蛋白的合成对G+球菌的抗菌活性与万古霉素相似,对VISA及VRE有效MRSA(includingVISA)PRSPVRE优越的肺组织穿透能力口服具有良好的生物利用度对G-杆菌的体外抗菌活性很弱，细菌跨膜蛋白介导的主动外排增加是G-杆菌耐药的主要机制Linezolid

：

ActivityAgainstGram+OrganismsSpecies MIC50 MIC90 RangeS.pneumoniae(79) 1 1 0.25-2E.faecalis(1,137) 2 4 1-4E.faecium(452) 2 4 0.5-4S.aureus(1,020) 2 4 1-4MRSA(451) 2 4 1-4S.epidermidis 1 >4 0.5->4

Noskinetal.(1999)AAC43:2059Linezoidshowsexcellentlungpenetrationatsteadystate25healthyvolunteersreceived600mglinezoidorallyq12hforfivedosesbeforeBAL三种MRSA感染治疗药物的组织穿透性比较组织/体液组织/血清，%万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%肺泡上皮衬液

11-17%132%（48-332%）450%炎性渗出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%万古霉素利奈唑胺P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺治疗MRSAVAP的疗效LinezolidvsVancomycininthemanagementofMRSAHAP:

CURERATESP=0.18P=0.009P=0.05LinezolidvsVancomycininthemanagementofMRSAHAP：survivalratesLinezolid治疗手术部位MRSA感染的疗效P=0.0073P=0.0022P=NS(41/49)(28/49)(26/30)(8/9)(5/9)(14/29)ME：所有微生物学可评价人群Linezolid临床应用中需要注意的问题高组织浓度=相对低的血药浓度？常规方案的谷浓度10ug/ml!!！治疗MRSA菌血症的适应症未获FDA批准需要特别注意的不良反应骨髓抑制神经病变：视神经炎乳酸酸中毒与肾上腺素能和5-羟色胺能药物的相互作用耐药性的快速发展HematologicEffectsofLinezolid:

SummaryofClinicalExperienceLinezolid:令人担忧的耐药发展速度VancomycinLinezolidFirstclinicaluse19561997USFDAapproval19582000Firstresistantenterococci19881998FirstVISA/GISA1996NAFirstfullyresistantS.aureus20022001*Linezolid-resistantSAatsixhospitalsJapan(2006-2008)首个甘氨酰氨环抗生素：替加环素Tigecycline商品名：Tygacil，Wyeth具有广谱抗菌活性对MRSA、VRE有较好的体外抗菌活性对绝大多数G-杆菌有较好活性（包括不动杆菌）对假单胞菌的抗菌活性较差抗菌活性不受目前常见耐药机制的影响FDA批准的适应症为复杂皮肤软组织感染及腹腔感染治疗肺部感染的临床研究正在进行中Tigecycline的体外抗菌谱AntibioticGram-negativeGram-positiveResistantGram-negativeResistantGram-positiveAnaerobePseudoβ-Lactam/

β-LactamaseInhibitor3rd-Gen.CephsTigecyclineGlycopeptidesCarbapenemsQuinolonesBroadSpectrumVariesbyproductwithinclassTheclinicalsignificanceofinvitroactivityisunknown.InVitroActivityNoInVitroActivityTigecyclineInVitroActivity:

Gram+BacteriaAntibiotic%SusceptibilityMSSAMRSAE.faecium(VRE)E.faecalis(VRE)Ceftriaxone970NotavailableNotavailableLevofloxacin9118212Linezolid1001009698Minocycline99976444Tigecycline1009910098Vancomycin1001000013‡Breakpointforsusceptibilityis≤2μg/mL.TigecyclineDistributioninvivo20Tissue/FluidConcentrationIncreaseinTissuevsSerumGallbladder*38-foldColon*2.1-foldSkinblisterfluid†26%lowerthanserumAlveolarcells†78-foldEpithelialliningfluid†32%greaterthanserumLung*8.6-foldSynovialfluid*0.58-foldBone*0.35-foldcIAIsinadultscausedbysusceptiblestrainsofcSSSIsinadultscausedbysusceptiblestrainsofTigecycline:FDA批准的适应症E.coliE.faecalis*S.aureus(includingMRSA)S.agalactiaeS.anginosusgroupS.pyogenesB.fragilisC.freundiiE.cloacaeE.coliK.oxytocaK.pneumoniaeE.faecalis(Van-Sonly)S.aureus(MSSAonly)S.anginosusgroupBacteroidesgroupC.perfringensP.micros*Vancomycin-susceptibleisolatesonly.†Methicillin-susceptibleisolatesonly.22Tigecycline:

ClinicalCureRatesincSSSIandcIAIClinicalcureRate(%)TigecyclineVan/ATMIPMcSSSIcIAI23Quinupristin/Dalfopristin和DaptomycinQuinupristin/DalfopristinDaptomycin所属抗生素分类链阳菌素类酯肽类抗生素抗菌谱MRS/VISA/VRSAVREFPRSP及化脓性链球菌MRSA,VISA,VREF,Van-S的粪肠球菌，多药耐药的链球菌代谢途径80%经胆道排泄15-19%经肾排泄78%经尿排泄5.7%经粪便排泄FDA批准的适应症VREF引起的菌血症化脓性链球菌或MSSA引起的cSSSIG+球菌引起的cSSSIMRSA或MSSA引起的菌血症及心内膜炎不推荐用于的肺炎治疗药物相互作用P4503A4酶抑制剂，合用可引起cyclosporinA,midazolam,nifedipine,terfenadine等药物的血药浓度升高较少见不良反应静脉输注相关的不良反应关节痛、肌肉痛消化道不良反应肌痛、肌力减弱及CK升高CDAD贫血、消化道不良反应抗MRSA药物研发进展具有抗MRSA活性抗假单胞菌活性增强抗MRSA药物研发进展超级细菌：

产NDM-1肠杆菌科细菌患者：瑞典籍印度人基础疾病：糖尿病2型，多发脑梗塞2007年因臀部脓肿和褥疮多次在印度旁遮普邦和新德里住院2008年返回瑞典后从尿标本中分离到一株对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯杆菌，后证实其耐药机制为产生NDM-1其后从该患者的粪便标本中又分离到一株产生NDM-1的大肠埃希菌两株产NDM-1菌株均分离自非感染部位标本AntimicrobialsusceptibilitypatternsofK.pneumoniae05-560,E.coliNF-NDM-1,transformants,andconjugants

NDM-1与其他已知金属酶的亲缘关系82NDM-1全球播散的几个重要时间点InDecember2009,firstdescribedinaSwedishnationalwhofellillwithacarbapenem-resistantK.pneumoniaeinfectionthatheacquiredinNewDelhi,India.InApril2010,aclusterofthreecasesofAcinetobacterbaumanniibearingblaNDM-1thatwerefoundintheintensivecareunitofahospitalinChennai,India.InMay2010acaseofinfectionwithE.coliexpressingNDM-1wasreportedinUK.ThepatientshadvisitedIndiawherehehadundergonedialysis18monthspreviously.In

June2010,therewerethreereportedcasesofEnterobacteriaceae

isolatesbearingthisnewlydescribedresistancemechanismintheUS(AllthreeU.S.isolateswerefrompatientswhoreceivedrecentmedicalcareinIndia)Astudybyamulti-nationalteamwaspublishedintheAugust2010issueofthejournalTheLancet

infectiousdisease-2010年9月,日本发现首例感染NDM-1超级细菌病例2010年10月，中国卫生部宣布从既往收存菌株中发现了3株产生NDM-1酶细菌Source:LancetID,2010DistributionofNDM-1producingEnterobacteriaceaestrainsinBangladesh,India,PakistanandUK截止到2010年8月，仅在印度、巴基斯坦和英国至少已经分离到产NDM-1型碳青霉烯酶的细菌180株，其中绝大多数为大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌，在英国至少已经造成5人死亡NDM-1的全球蔓延目前，NDM-1已经蔓延至南亚、东亚、西亚、英国、西欧、南欧、北欧、北美、澳大利亚等地区NDM-1的危害超广的耐药谱：“无药可治”的“超级细菌”仅对多粘菌素和替加环素敏感地区间克隆传播菌株间和不同种属细菌间水平传播大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌和产酸克雷伯杆菌鲍曼不动杆菌阴沟肠杆菌变形杆菌弗劳地枸橼酸杆菌摩根摩根氏菌普罗威登斯菌碳青霉烯耐药不动杆菌的流行及治疗对策Anyquestionaboutthis?不动杆菌感染的常规治疗方案全球调查结果荟萃：A.baumannii

的抗生素敏感性MeropenemresistanceinA.baumanniiCRAB的全球流行情况Carbapenem耐药不动杆菌院内暴发流行实例美国.NewYorkHospitalQueensreportednosocomialSICUoutbreakofAcinetobacteronlysusceptibletopolymyxinandsulbactamin1991(Lancet1994;344:1329-32)美国.1997surveyof15hospitalsinBrooklynfoundthatAcinetobacteraccountedfor10%ofgram-negativeisolates,50%wereimipenemresistant(ClinInfectDis2000;31:101-6)西班牙.EmergenceandrapidspreadofcarbapenemresistanceduringalargeandsustainedhospitaloutbreakofmultiresistantAcinetobacterbaumannii.JCM;2000,38；4086–4095中国台湾.Pandrug-resistantAcinetobacterbaumanniicausingnosocomialinfectionsinauniversityhospital,Taiwan,EmergingInfectiousDiseases,2002;8:827-832意大利.MolecularEpidemiologyofSequentialOutbreaksofAcinetobacterbaumanniiinanIntensiveCareUnitShowstheEmergenceofCarbapenemResistance.JCM;2004,42；946–953韩国.Outbreaksofimipenem-resistantAcinetobacterbaumanniiproducingcarbapenemasesinKorea.J.Microbiol.2006,44:423-431希腊.Outbreakofmultipleclonesofimipenem-resistantAcinetobacterbaumanniiisolatesexpressingOXA-58carbapenemaseinanintensivecareunit.JCM;2006;57,557–561泰国.Anoutbreakofimipenem-resistantAcinetobacterBaumanniiatSongklanagarindHospital:theriskfactorsandpatientprognosis.JMedAssocThai2007;90:2181-91意大利.OutbreakofAcinetobacterbaumanniiproducingthecarbapenem-hydrolyzingoxacillinaseOXA-58inRome,Italy.MicrobialDrugResist.2007,13:37-43.加拿大.

Multi-drugresistantAcinetobacterinfectionsincriticallyinjuredCanadianforcessoldiers.BMCInfectDis.2007;7:95.荷兰.HorizontalGeneTransferinaPolyclonalOutbreakofCarbapenem-ResistantAcinetobacterbaumannii

JCM;2007,45；453–460.美国.SequentialOutbreaksofInfectionsbyDistinctAcinetobacterbaumanniiStrainsinaPublicTeachingHospitalinHouston,Texas.JCM;2008,46；198–20596-02年我国不动杆菌的耐药情况

DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2005;51:201–2082006年国内10家医院鲍曼不动杆菌的耐药率耐药率(%)N=2734株CHINET耐药监测数据中国16家大型教学医院HAP流调结果：

鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性BadBugs,NoDrugsClinicalInfectiousDiseases2006;42:657–668WiththeincreasingincidenceofAcinetobacterinfectionandincreasingratesofmultidrugresistance,A.baumanniiisaprimeexampleofamismatchbetweenunmetmedicalneedsandthecurrentantimicrobialresearchanddevelopmentpipeline.IDSAPresidentMartinJ.Blaser,MD.“Whatisworseisthatourammunitionisrunningoutandtherearenoreinforcementsinsight.”利于医院内传播的微生物学特点利于耐药性持续发展的遗传背景不动杆菌为什么会成为严重的临床威胁？有利于医院内传播的微生物学特点广泛存在于自然界土壤自来水、污水食物极低的营养需求和顽强的生命力体外存活可长达329天干燥环境可存活120天不锈钢表面可存活12天Acinetobacterspp.

：典型的机会性致病原低致病性和毒力中性粒细胞缺乏大鼠A.baumannii腹膜炎模型：

50%致死接种量为106to108CFU/miceP.aeruginosa>A.baumannii>S.maltophilia32个种：超过2/3的医院感染由A.baumanii引起不动杆菌极少在正常人中引起感染严重的侵袭感染通常只出现在免疫力低下的重症患者中从临床标本中分离到不动杆菌并不一定意味着感染BALF定量培养sTREMCRPProcalcitonin广泛医院内定植或污染：暴发流行的源泉各种仪器设备病床、床垫、床单、被套、枕头、床头柜窗帘和窗帘轨呼吸机、呼吸机管道、湿化器输液泵、监护仪输液车、急救车、病历柜X-线看片灯水池、拖把空气病人医护人员：手、白大衣、听诊器.不动杆菌的皮肤定植位置住院病人(n=40)健康人(n=40)前额33%13%耳朵35%7%鼻子33%8%颈部15%0%腋窝33%3%手33%20%腹股沟38%13%会阴20%3%脚趾缝40%8%累计75%42.5%住院病人与院外健康人不动杆菌定植率的显著差异,提示不动杆菌的院内定植或感染可能更多来源于医院内的交叉传播,而不是内源性的无处不在的交叉传播有利于耐药性发展的遗传学特征较强的基因互换能力“天然可转化”细菌AcinetobacterbaylyiADP1的被转化能力比感受态大肠杆菌（氯化钙处理）强100倍缺乏mutS基因基因错配修复系统不能正常工作容易产生基因突变含有com-FECB

基因和comQLONM基因可以随时从周围环境中摄取DNAAbaR1resistanceislandinA.baumanniiAYEAn86-kbregioncontainingaclusterof45resistancegenesintheMDRisolate.VEB-1AmpCOXA-10Aminoglycoside-modifyingenzymes(AMEs)TetracyclineeffluxpumpsTransposonsOthergenespreviouslyidentifiedinPseudomonasspp.,Salmonellaspp.,andE.coli.ThehomologouslocationinthesusceptiblestrainofA.baumanniiconsistedofa20-kbgenomicislanddevoidofresistancegenesAbaR1resistanceisland不动杆菌耐药机制的复杂性和多样性产生抗菌药物灭活酶Beta-lactamsAminoglycosidesTigecycline?主动外排系统QuinolonesBeta-lactamsTetracyclinesTigecycline靶位变异或修饰QuinolonesBeta-lactamsAminoglycosidesColistinTetracyclines细菌外膜通透性下降Beta-lactams抗菌药物灭活酶Beta-内酰胺酶的“军火库”AmpC（ClassC）:ADCs,“background”碳青霉烯酶ClassBmetallo-beta-lactamases:IMP,VIMClassDbeta-lactamases:OXAESBLs（ClassA）

氨基甙类修饰酶（AMEs）aacC1,aacC2,aacA4aadA1,aadA1a,aadBaphA1,aphA6TetX:质粒介导的核黄素依赖性单氧化酶实验室中发现可以水解tigecycline耐药机制之一不动杆菌中已经发现的ClassB类金属酶不动杆菌中已经发现的OXA型碳青霉烯酶CarbapenemaseinCHINA菌株来源:1995-2005年国内11家教学医院碳青霉烯酶OXA-2397.7%（216/221）OXA-6684.6%(187/221)OXA-588株OXA-721株IMP-81株抗生素靶位的变异或修饰gyrAandparCgenes突变降低与喹诺酮类药物的亲和力喹诺酮类药物耐药的主要机制PBP-2表达水平降低可能与IPM和Sulbactam耐药有关TetM：核糖体保护蛋白与金葡菌TetM100%同源与tetracycline、doxycycline、minocycline耐药有关细菌外膜LPS修饰导致Colistin耐药16S核糖体甲基化酶导致氨基甙类抗生素耐药耐药机制之二EffluxPumpsinA.baumanniiTigecycline？？？耐药机制之三细菌外膜通透性下降与碳青霉烯类耐药有关的细菌OMPs表达异常37-,44-和47-kDaOMPs↓+AmpC↑22-kDa和33-kDaOMPs缺失+OXA-2443-kDaOMP（OprD）缺失29-kDaOMP缺失耐药机制之四CRAB感染的治疗Oneolddrug：多粘菌素Onenewdrug：替加环素Nodrugs,needmoredrugs:combination多种抗生素联合：缺乏公认方案或最优方案多途径给药联合:全身+吸入肺部感染中的抗生素吸入YES:多粘菌素、妥布霉素NO:beta-lactam提高局部药物浓度：改善疗效？减少全身给药剂量：降低毒性多粘菌素：无奈的回归共有A\B\C\D\E，仅多粘菌素B和多粘菌素E可用于临床多粘菌素B:硫酸粘菌素B多粘菌素E（Colistin）:口服片剂：硫酸粘菌素（colistinsulfate）静脉制剂：甲磺酸钠粘菌素（colistimethatesodium）硫酸粘菌素（colistinsulfate）静脉剂型最早应用于日本和欧洲（1950s）1959年在美国上市80年代初静脉剂型因严重肾毒性和神经毒性退出临床目前常被当作治疗MDR不动杆菌或铜绿假单胞菌感染的最后选择多粘菌素的重要药学特性Colistin

不能由胃肠道吸收主要由肾脏排泌有显著的组织蓄积效应，停药后可持续释放入血肾毒性：大多数是可逆的1970s发生率为20%-30%近年报道发生率为8%-18%GreatersupportivetreatmenttocriticallyillpatientsClosemonitoringofrenalfunctionAvoidanceofco-administerednephrotoxicagentsOlderformulationsofColistincontainedagreaterproportionofcolistinsulfate(greaternephrotoxicity)神经毒性：发生率约7%以麻木感最常见，严重时可导致神经肌肉阻滞具有可逆性，停药后可恢复多粘菌素的抗菌谱Most

gram-negativeaerobicbacilli:Acinetobacterspecies,P.aeruginosa,Klebsiellaspecies,

Enterobacterspecies,Escherichiacoli,Salmonellaspecies,

Shigellaspecies,Citrobacterspecies,

Yersiniapseudotuberculosis,Morganellamorganii,andHaemophilusinfluenzaeNoactivityagainst:Pseudomonasmallei,Burkholderiacepacia,Proteusspecies,

Providenciaspecies,Serratiaspecies,

Edwardsiellaspecies,andBrucella多粘菌素的体外药敏试验药敏试验应采用ColistinsulfateColistimethatesodium在体外无活性CLSI的敏感性折点敏感：MIC≤

2mg/L耐药：

MIC≥4mg/L纸片法的结果不可靠,Etest的结果也需要用肉汤法进行核实,尤其是MIC介于1-2mg/L时Colistimethate的用法给药途径剂量静脉注射2.5-5

mg/kg(31,250-62,500IU/kg)/

day,分2-4次给药肾功能不全时应减少剂量肌肉注射同静脉注射雾化吸入体重<40kg者，40mg

(500,000IU)，Q12h体重>40kg者，80

mg(1millionIU)，

Q12h文献报道的最大剂量为

160mg(2million

IU)，Q8h脑室内注射/鞘内注射鞘内注射：3.2mg

(40,000IU)~10

mg(125,000IU)，QD脑室内注射：

5mg(125,000IU)

~10mg(250,000

IU),BID仅见于个案报道，非FDA批准的给药途径IntravenousColistinvsIMP

forthetreatmentofA.baumanniiVAPColistin组（Colistin敏感）N=21Imipenem组（Imipenem敏感）N=14Duration（d）14.7±4.113.2±4.1In-hospitalmortality62%64%VAP-relatedmortality38%35.7%Clinicalcurerates57.1%57.1%AerosolizedpolymyxinsforpenumoniaduetononfermentersNo.ofptsDuration/dosagePathogenMortalityClinicalcureNephrotoxicity81.5-6MIU/day10.5d7A.baumannii1P.aeruginosa12.5%87.5%1/8pt212-4MIU/day14d17A.baumannii4P.aeruginosa46.7%85.7%0HighratesofresistancetocolistinandpolymyxinBamongA.baumanniiisolatesfromKorea替加环素：治疗CRAB感染的新希望抗菌活性对不动杆菌等绝大多数G-杆菌有较好活性对假单胞菌的抗菌活性较差抗菌活性不受目前常见耐药机制的影响？？临床研究FDA批准的适应症为复杂皮肤软组织感染及腹腔感染治疗肺部感染的临床研究正在进行中体外药敏试验的结果显示替加环素对不动杆菌有较好的抗菌活性，但已经完成的临床试验中所包含的不动杆菌感染患者较少，替加环素对不动杆菌感染的临床疗效尚待进一步证实TigecyclineInVitroActivity:G-Bacteria

%Susceptibility

AntibioticE.coli*†

Klebsiellapneumoniae*Enterobactercloacae*

SerratiamarcescensAcinetobacterbaumanniiAmikacin99989910078Amox/Clav778041NotavailableCefepime9793959740Ceftriaxone9588779228Imipenem10097999981Levofloxacin7787939543Minocycline8482859187Pip/Tazo9690829568Tigecycline‡10094949798Dataonfile,WyethPharmaceuticalsInc;globalinvitrodataasofDecember2004.‡Breakpointforsusceptibilityis2µg/mL.Tigecycline:Cmax远低于MIC敏感性折点血药浓度Cmax=0.87µg/mLCmin=0.13µg/mLCavg=0.63±0.28ug/ml,FDA认可的MIC折点敏感：≤2ug/ml耐药：≥8ug/mlSteady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlogscale(µg/mL)TigecyclineresistanceinA.baumanniiN=82株：非重复的MDRA.baumannii来源：以色列特拉维夫SouraskyMedicalCenter（2003年）分离时间：全部在tigecycline投入临床应用之前分离获得对Tigecycline的耐药率：不敏感率：R:66%;I:12%;合计78%敏感率:22%.Tigecycline的MIC分布：MIC50:16mg/L;MIC90:32mg/L,MICr:1-128mg/LTige与四环素类是否存在交叉耐药？已有的证据:TetX：与四环素耐药有关的核黄素依赖性单氧化酶实验室中发现可以水解tigecyclineAdeABCeffluxpump高表达:导致tigecyclineMIC增高3倍Tige-R菌株：AdeABC的调控基因AdeRS受到了破坏CRAB感染的多药联合治疗：可能有效的方案InvitroCarbapenem+SULB(或Amp/sulb)RFP+SULB(或Amp/sulb)RFP+PolymyxinBRFP+ColistinIMP+PolymyxinB+RFPIMP+PolymyxinBMinocycline+ColistinFEP+SULB(或Amp/sulb)AnimalmodelsCarbapenem+SULB(或Amp/sulb)IMP+TBMIMP+RFPRFP+ColistinRFP+TBMRFP+SULB(或Amp/sulb)CinicalexperienceCarbapenem+SULB(或Amp/sulb)Colistin+OthersRFP+ColistinIMP+RFPCRAB感染的多药联合治疗：体外协同试验结果以多粘菌素为核心的联合方案polymyxinB+IPM：协同（non-MBL-producer）Colistin+RFP：协同Polymyxin可能增加其他抗生素的膜通透性以RFP为核心的联合方案RFP+IPM：协同（non-MBL-producer）RFP+SULB:协同（non-MBL-producer）以舒巴坦为核心的联合方案SULB

+CBPM