金属抗癌药物的研究与发展

金属抗癌药物的发展癌症产生的机理：金属抗癌药物的抗癌机理：治疗癌症的金属抗癌药物：

1.铂类配合物.

2.有机锡类配合物.3.茂金属类配合物.4.其它金属抗癌配合物.第一页，共二十六页。

原癌基因

癌症的产生机理正常状态被抑制，不表达物理、化学生物因子被激活癌细胞无限复制机体死亡营养耗尽金属抗癌药物阻止第二页，共二十六页。

由癌症的产生机理可知道，抗癌药物需要做的是阻止细胞内的遗传物质不受控制的复制而造成的细胞恶性增生。金属抗癌药物实现这一目的的基本原理是通过药物中的金属原子与DNA链中的基团进行配位，来阻止DNA的复制和转录。

金属抗癌药物的抗癌机理第三页，共二十六页。

顺铂等抗癌物质与体内生物分子具体作用机理一直是这一领域人们研究的热门问题之一，较为一直的看法是顺铂进入体内后经过体内运输、水解，然后在于DNA作用形成稳定的配合物，从而阻止其复制和转录，迫使细胞凋亡或死亡。

金属抗癌药物的抗癌机理第四页，共二十六页。前言：

铂类配合物

自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。

顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批文。

第五页，共二十六页。

1.第一代铂类抗癌药物——顺铂

l．顺铂顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。

铂类配合物

最早于1844制得，1898年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。第六页，共二十六页。

顺铂发展史：

第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。

1976年，通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。顺铂与其它药物（5-氟脲嘧啶等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。第七页，共二十六页。顺铂的临床应用（1）生殖系统肿瘤：对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效；DDP与BLM、VLB的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。（2）头颈部癌：鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。（3）对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。（4）其他：恶性胸腹水；与放疗并用，有放射增敏作用。

铂类配合物第八页，共二十六页。2.二代铂抗癌药物：第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表Carboplatin

是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物第九页，共二十六页。2.二代铂抗癌药物：第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表Carboplatin

（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。

（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。

（3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗。（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。特点：第十页，共二十六页。2.卡铂抗癌药物的发展史:

卡铂于80年代开发，1986年在美国上市，后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。目前已超过5亿美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。第十一页，共二十六页。2.卡铂的临床应用:

西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家卡铂更易被患者接受。

卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物（联合用药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。第十二页，共二十六页。2.卡铂的临床应用:

西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家卡铂更易被患者接受。

卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物（联合用药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。第十三页，共二十六页。2.中国注射用卡铂产业发展研究

2007-2012年我国注射用卡铂行业工业总产值增长速度分析(单位：千元)第十四页，共二十六页。2.二代铂抗癌药物

Nedaplatin

奈达铂

，奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ），Nedaplatin

是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。第十五页，共二十六页。2.奈达铂的临床应用：

用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤有40％以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道癌的有效率大于50％，较顺铂高约20％，对子宫颈癌有40％以上的有效率。

奈达铂的毒性谱与顺铂不同，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈达铂其它Ⅱ期临床试验正在进行之中。第十六页，共二十六页。3.三代铂抗癌药物：

第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxaliplatin)和乐铂(Lobaplatin)。lobaplatin

奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前还在欧洲及南美洲的其它国家上市。乐铂，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制第十七页，共二十六页。3.奥沙利铂和乐铂：

实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有较好的相加或协同作用。

乐铂的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准乐铂进口我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口第十八页，共二十六页。4.当代铂类抗癌药物的研究发展

1、环铂全称为丙二酸（氨环戊胺）合铂（Ⅱ），Cycloplatin，顺铂类化合物，俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发，已进入Ⅰ期临床。

2、SKI2053R，全称为（甲基、异丙基、二甲胺、二恶烷）丙二酸合铂（Ⅰ）、韩国Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类化合物，Ⅱ期临床实验表明对胃癌有一定疗效，毒性为骨髓抑制。

3、L-NDDP全称为顺式-双-新癸酸-反式-R，R-l，2-环已二胺合铂（Ⅱ）。由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床试验的亲脂性铂同系物。与顺铂无交叉耐药，已进入I期临床试验。

第十九页，共二十六页。4.当代铂类抗癌药物的研究发展

此外，在28个进入临床的铂类抗癌药物中,因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近20个.如顺铂类化合物的环戊胺铂、铂蓝等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂等。

目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代药物。同时，还在进一步研究顺铂和卡铂的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效。第二十页，共二十六页。有机锡类配合物

dibutyltin(IV)complexesofdipeptide

二丁基锡（IV）的配合物的二肽

80年代后,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发现其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高出很多,但其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不甚明确,正在进一步研究。第二十一页，共二十六页。有机锡类配合物

triphenyltin(IV)complex三苯基锡（IV）的复杂配合物

2003年，MalaNath]等人合成及表征了数种有机锡（IV）二肽衍生物，结构式为R2SnL，R为二丁基或三苯基，对所有有机锡配合物进行了体外抗癌活性测试，结果表明Ph3Sn(HL)展现出优异的抗癌能力。第二十二页，共二十六页。茂金属类配合物

由于Cp2TiCl2(二氯二茂钛)、Cp2VCl2(二氯二茂钒）具有光谱抗癌活性,且呈现与顺铂较弱的交叉抗药物活性,因此对金属茂钛、钒等茂金属配合物研究成为热点。2005年，Franz-JosefK.Rehmann使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和1-甲基-2-吡咯基富烯分别合成了三种二氯二茂钛，并利用猪肾癌细胞进行细胞毒性测试。X=O、S、N-Me第二十三页，共二十六页。2008年，zeljkoPetrovski[等合成了几种二茂铁衍生物，其中邻位双取代的二茂铁衍生物显示出抗癌活性。当具有细胞毒性的二茂铁衍生物被环糊精（或改性后环糊精）封装后，其水溶性、稳定性、抗癌活性均得到提升。图二茂铁类抗癌配合物第二十四页，共二十六页。其它金属抗癌配合物.1、HanaKostrhunova深入研究了锇与DNA的作用机理，证实了金属锇类抗癌药物的药理学行为，合成了四种芳烃基铂类配合物，如图所示。所有配合物都表现出抗癌活性，并且作用机理不同于顺铂。对耐顺铂的A2780细胞株，1～3配合物展现出很高的活性2、CristinaMarzano合成及表征了基于三唑的水溶性三羟甲基膦铜（I）配合物，配体的合成及配合物的结构如图所示。体外抗癌活性测试表明，这种一价铜配合物的抗癌能力与顺铂相近甚至更高，特别是2号配合物对乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞株的毒性远远高于顺铂。并且能克服顺铂的耐药性。第二十五页，共二十六页。3、2008年，J