第26章治疗充血性心力衰竭药物

治疗充血性心力衰竭的药物

充血性心力衰竭概述概念病因临床表现

心脏收缩和舒张功能障碍,动脉系统供血不足,静脉系统（肺循环和体循环）淤血动脉系统供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困难静脉肝淤血上腹饱胀、黄疸、

系统心原性肝硬化淤血消化道淤血食欲差、恶心、呕吐

肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退充血性心力衰竭导致的颈静脉扩张无凹性水肿凹陷性水肿严重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水CHF的病理生理学机制及药物作用环节

CHF时心肌功能和结构的变化功能变化收缩性下降，心率加快舒张受限和不协调，顺应性降低结构变化心肌细胞凋亡细胞外基质成分增多，组织纤维化

心肌肥厚与重构（心脏构形重建）CHF时神经-内分泌的变化交感系统的激活RAAS系统的激活收缩血管物质增高：如内皮素；舒张血管物质减少：如NOCHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化心肌β1受体密度降低，β2受体上调Gs蛋白减少，β1受体与之脱偶联或减敏GRKs活性增加，使受体磷酸化，促进受体与Gs蛋白的脱偶联，使受体减敏神经-内分泌-细胞因子的长期、慢性激活促进心脏重构，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活前者。心功能障碍(收缩功能①舒张功能下降⑧)输出量神经激素（RAA④，CA）血管收缩阻抗顺应性后负荷②血管肥厚、重构⑥水钠贮留⑤血容量静脉淤血回心血量前负荷③心肌β1受体⑦心缩力顺应性心肌肥大、重构⑥

充血性心力衰竭的病理生理机制及药物作用的环节①正性肌力药；②减后负荷药；③减前负荷药；④抗RAS药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理变化的药；⑦β受体阻断药；⑧改善舒张功能的药药物治疗CHF的机制加强心肌收缩力，增加心输出量改善动脉系统缺血，减轻静脉系统瘀血

正性肌力药：强心苷、强心苷类降低心脏前后负荷，减轻心脏负担

利尿药，扩血管药，-受体阻断药阻抑心肌肥厚重构、抑制病理改变

抗RAAS药，改善心血管病理变化的药

治疗CHF药物的分类肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药血管紧张素系统抑制药（ACEI）：卡托普利血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯正性肌力药强心苷类：地高辛非强心苷类：多巴酚丁胺，米力农减轻心脏负荷药物利尿药：呋塞米血管扩张药：硝酸甘油、硝普钠、哌唑嗪钙拮抗药β-受体阻断药正性肌力药

强心苷：地高辛拟交感神经药：多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂：氨力农和米力农强心苷Cardiacglycosides

长效类洋地黄毒苷（digitoxin）中效类

地高辛（digoxin）短效类

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地兰）毒毛花苷K（strophanthinK）

化学结构

强心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不饱和内酯环强心苷的体内过程

-OH脂溶性F(Po)半衰期毒毛花苷K5低2～512～19h去乙酰毛花苷3较低20～4033h地高辛2中60～8533～36h洋地黄毒苷1高90～1005～7d

【药理作用】

1、对心脏的作用（1）正性肌力作用（加强心肌收缩力），特点：

1)加快心肌收缩速度,缩短收缩期:→相对延长舒张期,回流量↑;2)降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓

→→总耗氧量↓；

3)增加心输出量:

对正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强心甙对正常人有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，强心甙已降低了异常交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。强心苷正性作用机制强心苷【正性肌力作用机制】

抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶—亚单位构象改变:细胞内Na+↑—Na+-Ca2+双向交换机制—Na+内流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+内流↑—细胞内Ca2+↑--收缩力↑；促使肌浆网释放Ca2+—“以Ca2+释Ca2+过程”（此作用与Na+-K+-ATP酶无关）—细胞内Ca2+↑（2）负性频率治疗量的强心苷对正常心率影响较小，但对心功能不全伴心率加快者，则明显减慢心率。

心衰患者，窦弓压力感受器细胞膜Na+-K+-ATP酶增加，感受器敏感性降低，正常减压反射减弱，体内交感活性增加，心率加快。

强心苷能抑制Na+-K+-ATP酶，恢复窦弓压力感受器的敏感性，乃使过高的交感神经活性降低，心率降低。强心苷减慢心率的另外一个机制是增加心肌对迷走神经的敏感性。（3）对心肌电生理特性的影响有强心苷的直接作用；兴奋迷走神经的间接作用对不同的心肌组织，不同剂量，影响不一样正常剂量对窦房结、心房、房室结：兴奋迷走神经A.促进钾外流，舒张电位加大-降低窦房结的自律性，心房传导速度加快B.促进钾外流，动作电位3相缩短-心房ERP缩短——强心苷使房扑转为房颤。C.抑制房室结Ca2+内流，0相去极化减慢-房室结传导速度减慢，ERP延长。——强心苷治疗房颤和引起房室传导阻滞的原因正常剂量对蒲肯野纤维：抑制Na+-K+-ATP酶，减少钾外流，舒张电位减小，离阈电位的间距缩小-蒲肯野纤维自律性增高；抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位-ERP缩短。——强心苷引起快速性室性心率失常的原因电生理特性窦房结心房房室结蒲肯野纤维自律性传导性有效不应期强心苷对心肌电生理特性的影响强心苷对心电图的影响PRTPQSPQRSTP治疗量时，表现为T波地平甚至倒置，S_T段下移常呈鱼钩状细胞内K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒张电位↓(负值变小）—

与阈电位距离变小—心肌细胞自律性↑—快速性室性心律失常。细胞内严重失K+—静息膜电位↓—0相除极速度↓

—

传导速度↓—房室传导障碍。中毒量4.对肾脏的作用利尿作用增加肾血流量，抑制肾小管钠-钾ATP酶，抑制钠重吸收3.直接收缩血管作用2.对神经系统的作用：交感-副交感神经系统：治疗量:负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周—心率↓；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常

中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区—呕吐;

严重中毒：兴奋中枢神经↑【临床应用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纤颤,疗效最好；2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好；3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差；4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效。

二、心律失常：（快速型室上性）

1、心房纤颤：400-650次/分,强心苷:兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓

—房室结中隐匿性传导↑—心室率↓

2、心房扑动：320-360次/分,

强心苷：心房有效不应期(ERP)↓—使扑动变为颤动

—隐匿性传导↑—心室率↓；

3、室上性阵发性心动过速：（现已少用)

强心苷：增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%）

1．胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），

--兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾，加重强心苷中毒。

--注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。

2．中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。

（1）快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制：细胞内失钾自律性增高、细胞内钙超载导致后除极引起触发活动。（2）房室传导阻滞：房室结传导性下降、ERP延长所致（3）窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。

心率<60次/分，停药指征之一。3．心毒性反应：（最严重的毒性反应）【中毒解救措施】

1．补钾细胞外钾—与强心苷竞争心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶;

2．苯妥英钠：抑制室性早搏及心动过速，而不抑制房室传导；

(1)与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性;(2)钠通道阻断作用；

3．利多卡因：严重室性心动过速，室颤;

4．缓慢性心律失常：(窦性心动过缓，房室传导阻滞),M-受体阻断剂--阿托品;

5．地高辛抗体Fab片段【中毒预防措施】

1.明确中毒症状，停药指征

2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒>45ng/ml--停药；

3．注意药物相互作用：

.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛—合用时减少地高辛用量30-50%。

.排钾利尿药：低血钾—

加重毒性，注意补钾；

.钙拮抗剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—

减量50%；

.拟肾上腺素药：提高心肌自律性—对强心苷敏感性↑—毒性↑;.肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。拟交感神经药

多巴胺多巴酚丁胺通过兴奋心脏的β1和β2受体以及血管平滑肌上的β2和DA受体作用诱发心律失常和心绞痛的潜在危险，不适用于CHF的常规治疗磷酸二酯酶抑制剂

氨力农、米力农兼具正性肌力和血管扩张作用抑制磷酸二酯酶→细胞内cAMP的浓度↑→激活cAMP依赖的蛋白激酶→开放电压依赖的Ca2+通道→使Ca2+内流↑急性心功能不全短时有效，长期应用不良反应多ACE抑制药和血管紧张素Ⅱ受体

拮抗药

ACE抑制药抑制ACE，减少血液循环中和局部组织中AngⅡ的产生增加缓激肽的水平舒张血管，降低心脏的前后负荷。抑制心脏重构治疗充血性心力衰竭（基础药物）药理作用扩张血管，降压作用AngⅡNOPGI2对血流动力学的影响降低心脏前后负荷，改善心功能扩张冠脉、肾动脉，增加心脑肾血流量，保护肾脏抑制和逆转心血管重构AngⅡ保护血管内皮细胞抗动脉粥样硬化作用

NO,PGI2，氧自由基清除增加胰岛素敏感性缓激肽介导【治疗CHF特点】1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好；2、缓解症状慢；3、不良反应较多。改善心衰患者生活质量和延长生存期，降低心肌梗死并发心衰的死亡率

临床应用原则P223血管紧张素Ⅱ受体拮抗药直接阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合不影响缓激肽降解ACEI的替代治疗措施

醛固酮拮抗药

醛固酮在心衰时的影响参与心脏重构过程、引起水、钠潴留-加速心衰恶化。减少心肌细胞摄取儿茶酚胺，降低压力感受器的敏感性，减弱副交感神经活性-诱发冠状动脉痉挛及心律失常-进一步促进心衰恶化醛固酮拮抗药用于各种原因引起的心室收缩不良导致的CHF血管扩张药

硝酸酯类主要扩张小静脉，减轻心脏前负荷肼屈嗪和钙拮抗药主要扩张小动脉，减轻心脏后负荷哌唑嗪和硝普钠扩张动、静脉，减轻心脏前、后负荷改善左室舒张期顺应性注意耐受性问题减轻心脏负荷的药物强效利尿药呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸)中效利尿药氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)弱效利尿药螺内酯(spironolactone,安体舒通)

氨苯蝶