药物流行病学课件

Pharmacoepidemiology药物流行病学ADR危害上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因60％～80％与使用过氨基甙类抗生素有关反应停海豹样畸形二硝基酚白内障乙烯雌酚阴道腺癌过氨基甙类抗生素

耳聋有关的几个概念药物的危害主要涉及：药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）不合理用药所致的药物毒副反应等。

ADR是指“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”。一般按是否与剂量有关分为A类反应和B类反应。A类反应与剂量有关，因而是可预期的，包括过度作用（overeffect）、副作用（sideeffect）、毒性反应（toxicreaction）、首剂反应（first-doseresponse）、继发反应（secondaryreaction）、停药综合症（withdrawalsyndrome）。B类反应与常规的药理作用无关，反应的发生与剂量也无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，因此难以预测。药源性疾病

(drug-induceddiseases,DID)当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状与体征时，就成为药源性疾病(drug-induceddiseases,DID)。DID不仅包括药物正常用法用量情况下产生的不良反应，还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。

第一节概述一、药物流行病学的产生和定义二、药物流行病学的研究内容三、药物流行病学的用途一、药物流行病学的产生和定义药物流行病学是近年来临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用

(Porta&Hartzema，1987)研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗(Last1988)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学（中国，1995）二、药物流行病学的研究内容1、药物流行病学的方法学研究；2、挑选和推荐药品，保障合理用药；3、药品上市后监测方法规范化与实用化；4、研制使用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图；5、研究处方者的决策因素；6、对常见药、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；7、以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。三、药物流行病学的用途（一）提高上市前（pre-marketing）临床试验的质量（二）主要用于上市后（post-marketing）研究

1.补充上市前研究中未获得的信息

2.获得上市前研究不可能得到的新信息上市后（post-marketing）研究1、补充上市前研究中未获得的信息不良反应的发生率，或是有效效应的频率药物对特殊人群的作用并发疾病和合并用药的影响新药与其他常用药的比较与评价2、获得上市前研究不可能得到的新信息发现罕见的或迟发的不良反应或有益效应人群中药品物利用情况过量用药的效果药物花费和效益评价第二节药物流行病学的资料来源及其收集一、常规资料二、专题资料一、常规资料（一）生命统计资料1、人口资料（1）计算相对数；（2）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（3）用于研究影响药物使用或选用的因素。

2、死亡资料可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索

3、疾病资料重要性

（二）有关机构收集的资料（三）药厂及药商拥有的资料（四）医院的资料面访、信访、实验室检查等二、专题资料第三节药物流行病学的研究方法一、描述性研究二、分析性研究三、实验性研究一、描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究1、病例报告

药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告。优点：发现可疑的ADR或DID缺点：无对照，不能进行因果关系推论过度报告:一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论难以探测常见或迟发的ADR或DID:对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小表19-31998年药品调整行动前后非镇静性抗组胺药与心律不齐的Logistic回归分析结果粗OR（95％CI）调整OR（95％）合计2.10(1.53,2.89)2.05(1.45,2.89)1998年之前1.36(0.86,2.15)1.37(0.85,2.23)1998年之后

3.83(2.41，6.09)

4.19(2.49，7.05)

2、生态学研究原理描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。

生态比较研究生态趋势研究特点：粗线条的描述性研究，为病因分析提供线索。图19-1反应停与短肢畸形的生态趋势研究

3、ADR监测ADR监测常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）

（1）自愿报告系统（spontaneousreportingsystem;SRS）又称黄卡制度（yellowcardsystem）自愿报告制度有两种类型，一种是所报告的事件中限于医生（或观察者）认为可疑的ADR；另一种是指报告所有的医学事件。优点：（1）可以快速进行追踪；（2）费用低；（3）覆盖范围广，理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应、包括所有医生；（4）研究工作的持续时间没有限制；（5）不影响医生的处方习惯或日常临床工作。

缺陷：（1）不能证明因果关系；（2）不能对不良反应事件进行完整评价；（3）得不到ADR发生率；（4）漏报现象严重，存在报告偏倚等。（2）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）（3）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）

重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。

著名的波士顿协作药物监测计划（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram,BCDSP）就是采用这种监测方法。该方法的目的有四个：提供医院药物使用的模式；获得医院中急性ADR的发生情况，并确定某些人群亚组是否更容易发生不良反应；获得住院病人发生某些严重的威胁生命事件的频率及其与药物的关系；确定住院前用药与引起住院的疾病或不良事件直接的关联。

这种方法覆盖面虽然较小，但针对性和准确性提高，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率和药物利用的模式。主要缺点是花费较高，多用于临床常用药物，而对目前关心的一些重点药物，尤其是新药的问题无法提供即时回答。（4）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）

（5）速报制度（expeditedreporting）如美国、法国等欧共体成员国和日本均要求，上市后的药品发生严重ADR要在15个日历日之内向药品安全性监测机构报告，如属于临床试验之中的药品发生ADR要在7个日历日之内报告。我国规定最迟为15个工作日之内上报。4.横断面调查在药物利用（drugutilization）研究领域的应用更普遍二周用药调查药物利用回顾（drugutilizationreview，DUR）国家药品监督管理局

国家药品不良反应监测中心各省市药品监督管理局、

各报告单位

药品药品医疗预防生产企业经营部门保健机构各地区ADR监测中心(专家咨询委员会)图19-2.ADR监测机构及监测网示意图二、分析性研究

分类病例对照研究队列研究1．病例对照研究

原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小

范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺在ADR的病例对照研究中，特别要注意的问题是：（1）病例的选择要排除已知病因者。（2）由于ADR的发生率一般都很低，若选新发病人可能需要多年才能收集足够数量的病例，因此现患病例对研究ADR可能更适用。（3）选择对照时要注意对照不应当有或多或少可能使用某种怀疑药物的疾病。

（4）为了增加研究的把握度，最好增加对照人数，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，应当将已知的危险因素进行匹配，但要尽量避免匹配潜在相关的因素。（6）分析、控制各种偏倚。药物流行病学观察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混杂”（confoundingbyindication）。（7）采用恰当的分析方法。（8）因果推断。表2反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）

OR=13.9表3口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例(MI)对照合计服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合计153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌2．队列研究队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联，队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。

2．队列研究队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联，队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。举例氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源

2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人

研究的内容

不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价研究方法

采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合资料收集与评价研究的质量控制主要研究结果（ADR症状及其发生率）主要研究结果（ADR症状及其发生率）ADR的处理与转归

两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P>0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P<0.05）两组中ADR的转归均为治愈或好转，两组间无显著性差异（P>0.05）ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有用药合理性评价

ADR的经济学评价处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较

从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组

减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而减轻患者和社会的经济负担三、实验性研究

传统的流行病学研究方法病例交叉设计（case-crossoverstudy）

病例－时间－对照研究（case-time-controlstudy）巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）病例－队列研究（case-cohortstudy）等一些杂交设计

药物遗传学（pharmacogenetics）和药物基因组学（pharmacogenomics）

1.定义

将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果2.原理模式

给干预随机随访

研究对象两组疾病频率分成比较无干预对照组实验组3.用途

(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价(2)预防措施效果的评价(3)验证各类病因假说，进行因果探讨(4)医疗保健措施的评价4.主要类型

临床试验现场试验社区干预试验临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机分配治疗措施分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较

临床试验的分类

上市前临床试验

I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行

II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人

III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人

上市后临床试验

IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用第四节ADR因果关系评价一、ADR因果关系评价准则二、因果关系评价方法一、ADR因果关系评价准则时间方面的联系

用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具有联系的一贯性

反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性

停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度

再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素

反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释二、因果关系评价方法1．Karch和Lasagna评定方法因果关系的确实程度分为肯定很可能可能条件可疑肯定很可能可能

条件可疑时间顺序合理时间顺序合理时间顺序合理时间顺序合理不符合前述各项标准

与已知的ADR相符与已知的ADR相符与已知的ADR相符与已知的ADR相符停药后反应停止停药后反应停止患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果

不能合理地以患者疾病来解释

重新用药反应再现

无法用病人疾病来合理解释

表19-4ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法)目前我国采用WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法，该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。

2．ADR评价步骤和内容与药物警戒目的相关性：未知的、严重的、新的、报告次数多的，或有科学价值或教育意义的ADR；报告的质量：数据是否完整；包括ADR表现过程、重点阳性体征、转归和有关临床检验结果等。可疑药品的信息：厂家、批号、剂型、用法和用量及用药原因。不良反应分析。关联性评价。

图19-3ADR的发现过程

第五节药物流行病学研究的特殊性一设计好坏是研究成败的关键所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定应当尽量使用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度二明确定义药物暴露疾病发生的时间明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例考虑疾病的严重程度三明确定义异常结局四注意控制混杂因素

药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制

各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论五正确使用统计分析方法

观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱六谨慎地解说研究结果一、选择题1、下列描述正确的是

A、ADR是可以预测和预防的B、ADR包括DIDC、ADR可以导致DID

D、通过ADR研究可以确定个案报告的病因E、ADR包括不合理用药所致的药物毒副反应

2、使用医院的资料进行药物流行病学研究最可能导致

A、选择偏倚B、混杂偏倚C、信息偏倚D、欠佳的外部真实性E、欠佳的内部真实性

习题3、药物反应停的变化和短肢畸形发病人数的变化之间的关系可以使用下面哪种研究方法进行探索A、病例报告B、生态比较报告C、生态趋势研究D、横断面调查E、义务性监测4、下列哪一项不是对药物流行病学进行病例对照研究的注意事项A、对照人数比病例人数为多B、一般选择新发病例较为合适C、病例的选择要排除已知病因者D、因果推