水系统设计、确认及日常监控

水系统设计、确认及日常监控水系统的构成及原理水系统的设计水系统的确认与监测目录水系统概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的组成成份、溶剂、稀释剂等。制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。水是良好的溶剂、尤其是纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计、安装、验证、运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。各个国家和组织的GMP将制药用水的制备和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计、安装、验证、运行和维护等提出了明确要求。其它原料、辅料、包装材料是按批检验和放行的，而作为原料的制药用水通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到。通常是先使用到产品中，

若干天后才能知道其微生物指标是否合格。水系统生产质量的稳定性和一致性，是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。工艺用水法规要求在《药品生产质量管理规范》2010修订版通则和附录中有如下要求：药品生产质量管理规范（2010年修订）第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。药品生产质量管理规范（2010年修订）

无菌药品附录第四十九条

无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。药品生产质量管理规范（2010年修订）

原料药附录第十一条

非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。药品生产质量管理规范（2010年修订）

中药制剂附录第三十一条

中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。工艺用水定 义在《中国药典》2010版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围：饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。药品生产无菌生产注射用水无菌生产纯化水中药饮用水清洁用水初洗饮用水终洗同药品生产实验室用水有GMP要求同药品生产没有GMP要求根据实际需要ISPE

指南第4卷Water&

SteamSystems用水选择决策树总结工艺用水制药工艺用水选择药品生产用途最低水质要求器械生产用途、制备纯化水、口服剂瓶子初洗、设备、容器的初洗、中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取饮用水主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等、制备注射用水（纯蒸汽）的水源、非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水、注射剂、无菌药品瓶子的初洗、非无菌药品的配料、非无菌原料药精制纯化水零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、工作台面清洗、消毒液配制、内包装清洗以及作为配料水等骨科植入物医疗器械、宫内节育器、体外诊断试剂等、无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗、注射剂、无菌冲洗剂配料、无菌原料药精制、无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水注射用水主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、配料用水、储水器、内包装清洗等；注射器等一次性使用无菌医疗器械、血管内支架等植入性医疗器械、填充材料、同种异体医疗器械、动物源医疗器械等、无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理、培养基的湿热灭菌纯蒸汽无菌处理、湿热灭菌工艺用水检验项目纯化水注射用水酸碱度符合规定pH5--7硝酸盐<0.000

006%同纯化水亚硝酸盐<0.000

002%同纯化水氨<0.000

03%同纯化水电导率符合规定，不同温度有不同的规定值，例如符合规定，不同温度有不同的规定值，例如<4.3

μS/cm@20℃；<5.1μS/cm@25℃<1.1μS/cm@20℃；<1.3

μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃；<2.9μS/cm@95℃总有机碳<0.50mg/L同纯化水易氧化物符合规定-不挥发物1mg/100ml同纯化水重金属<0.000

01%同纯化水细菌内毒素-<0.25EU/ml微生物限度100个/1ml10个/100ml工艺用水《中国药典》2010版纯化水和注射用水检验项目注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。1.纯化水和注射用水的质量标准较2000版药典，2005版药典新增微生物限度：纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100个注射用水:

细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个较2005版药典，2010版药典对纯化水和注射用水新增电导率和TOC的限度较2010版药典，2015版药典对纯化水微生物检测方法更优化工艺用水检验项目CP2010EP6.7USP32酸碱度pH5--7--硝酸盐≤0.000

006%maximum0.2ppm.-亚硝酸盐≤0.000

002%--氨≤0.000

03%--电导率符合规定，不同温度有不同的规定值，例如符合规定，不同温度有不同的规定值，例如符合规定，不同温度有不同的规定值，例如<1.1μS/cm@20℃；<1.1μS/cm@20℃；<1.1μS/cm@20℃；<1.3μS/cm@25℃<1.3μS/cm@25℃<1.3μS/cm@25℃<

2.5μS/cm@70℃；<

2.5μS/cm@70℃；<

2.5μS/cm@70℃；<

2.9μS/cm@95℃<

2.9μS/cm@95℃<

2.9μS/cm@95℃总有机碳<0.50mg/L<0.50mg/L<0.50mg/L易氧化物---不挥发物1mg/100ml--重金属<0.000

01%maximum0.1

ppm.-细菌内毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml<0.25EU/ml微生物限度10个/100ml10个/100ml10个/100ml注射用水检测指标各国药典对比简表美国使用电导率指标代替几种盐类的化学测试、使用TOC代替易氧化物的检测，均可以实现在线检测，可提高生产效率和减少人为因素、环境因素的干扰；欧盟药典虽不与美国药典完全一样，但化学测试项目在逐步减少；因此采用TOC、电导率这样的可在线检测的技术应当是发展的趋势。对于电导率很低的高纯水（例如电导率<0.2μS/cm），离线测量的数值会与在线测量值有比较大的差别，可能最大的影响因素是空气中的CO2溶入水中由于离子的作用产生导电性。工艺用水GMP对制药用水系统的要求药品生产质量管理规范（2010年修订）第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条

纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条

纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条

应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条

应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。药品生产质量管理规范（2010年修订）

无菌药品附录第五十条

必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。工艺用水水系统的构成及原理为什么要纯化源水天然水水库、湖泊，江河及地下天然水的杂质悬浮物，

10-4毫米以上的杂质，

泥沙、粘土、动植物残骸微生物和有机物胶体

10-5–10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力。溶解物，10-6毫米以下以分子或离子状态存在自来水城市自来水公司提供的水水库、湖泊水源自然沉淀，水中悬浮物比较少自然蒸发，浓缩，含盐量较高藻类，微生物易生长，腐殖质高江河水源悬浮物，胶体含量高含盐量，硬度低水质不稳定，易受污染深井地下水悬浮物，胶体含量低含盐、铁量较高，硬度高水质稳定，受外界影响小。天然水和市政供水都不一定符合国家饮用水标准，制药企业可能需要先把天然水或市政供水处理成符合国家饮用水标准，作为制药用水，或纯化水的原水。为什么要纯化源水1、电解质各类可溶性无机物、有机物，离子状态存在于水中；因具有导电性可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电导率为18.2兆欧.厘米（0.055S/cm

)；水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越小。2、溶解气体水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3、有机物有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中相对含量；4、悬浮颗粒泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；5、微生物包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。水系统的构成及原理水系统的工作原理污染物？压力？流量？技术？流量？尺寸？污染物纯度？流量？技术？流量？尺寸？尺寸？压力？预处理系统纯化系统循环系统(分配系统)水系统的构成及原理典型的工艺流程水系统的构成及原理预处理系统原水中悬浮物含量较高的需设砂滤（多介质）；原水中硬度较高时，需增加软化工序；原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭，若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置；原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、反渗透的影响，需加氧化－还原（NaHSO3)，原水中CO2含量高时，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。水系统的构成及原理预处理系统砂滤工艺过滤器填料：通常用锰砂、精制石英砂。源水中的固体物质进入过滤器的上层滤料形成的微小空隙时，因受到机械阻挠和吸附作用，被滤料截留在过滤层的表面。对过滤器在使用过程中出现的过滤介质的沟沉、泥沙的阻塞、微生物的生长以及过滤介质的损伤等问题是否考虑了适当的措施进行处理。悬浮颗粒结果：堵塞RO膜，干扰控制阀和仪表操作泥砂、管道残渣和凝胶→有机物或无机物测试：可用浊度法水系统的构成及原理水系统的构成及原理预处理系统活性炭处理含有大量的微孔：2x10-3～

2x10－5um巨大的比表面积：500～2000m2/g极大的物理吸附作用:与孔径大小有关活性炭过滤的作用吸附低分子量的有机物，去除含氯氧化剂，保护下游设施、管道不与氧化剂发生反应。特点：是微生物生长的“温床”控制措施：经常反洗、巴氏消毒、定期更换余氯对反渗透膜的破坏是很大的，一般对余氯的要求是<0.1mg/L，可使用在线余氯检测仪或氧化还原检测仪监测余氯的含量。Ca2++2RNa===R2Ca+2Na+Mg2++2RNa===R2Mg+2Na+树脂再生R2Ca+2NaCl===2RNa＋CaCl2R2Mg+2NaCl===2RNa

+MgCl2阴离子树脂混和床预处理系统脱盐：典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；PW的制备可在这一步结束；离子交换树脂阳离子树脂强阳离子树脂：聚磺酸衍生的聚苯乙烯和二乙烯基交链而成阴离子树脂：氢氧化三甲基苯胺（II型）衍生的聚苯乙烯和二乙烯基苯交链而成用钠型阳离子树脂中有可交换的Na+阳离子来交换出原水中的钙、镁离子而降低水的硬度，

以防止钙、镁等离子在RO（Reverse

Osmosis

反渗透）膜表面结垢，使原水变成软化水后出水硬度能达到<1.5ppm。水系统的构成及原理预处理系统脱盐设备的配备：去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；若采用反渗透装置，其进口处需安装3~5μm保安过滤器；通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设3~5μm滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器应设置压差表；通过混床的纯化水可保持循环流动，使水质稳定，循环管线上应设电导仪。水系统的构成及原理脱盐设备水系统的构成及原理软化剂阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。操作容易但有一个重要的缺点：验证困难按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。（电导率低于1.1μS/cm，TOC低于500ppb，内毒素小于0.25EU/ml可以认为已经被有效去除。）现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会NationalSanitation

Foundation

)认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。系统中是否要安装阻垢剂加药装置，这取决于原水水质与使用者要求的实际情况。水系统的构成及原理纯化系统工艺二级反渗透一级反渗透＋树脂树脂超滤蒸馏……水系统的构成及原理半渗透的膜可以渗透水，而不可以渗透其它的物质，如：大多数盐、酸、沉淀、胶体、细菌和内毒素。通常情况下反渗透膜单根膜脱盐率可大于99.5%。反渗透膜的工作原理水系统的构成及原理脱盐层多孔支撑层无纺布给水浓缩水渗透水反渗透膜示意图隔网1.

脱盐率：

RO脱除水中无机盐的能力，通常在95%-98%脱盐率=(1－产水含盐量÷进水含盐量)

×

100%。含盐量（mg/L)≈电导率(us/cm)×22.回收率:通常为75%

回收率=产水流量÷（产水流量+浓水流量）

×

100%水系统的构成及原理RO运行的影响温度产水流量5℃ 40℃

温度越高，产水流量越大温度脱盐率5℃ 40℃温度越高，脱盐率越低产水流量

压力

压力越高，产水流量越大

压力脱盐率

压力越高，脱盐率越高给水含盐量产水流量

含盐量越高，产水流量越小给水含盐量脱盐率

含盐量太大或太小，脱盐率降低出水电导率pH2 8 12pH=8.0时，出水电导率最低水系统的构成及原理RO膜RO膜RO膜RO膜RO膜RO产水RO膜RO浓水反渗透膜组结构RO原水水系统的构成及原理2步未透过水回到1步储罐典型的2步反渗透装置示意图水系统的构成及原理电去离子装置EDI定义：EDI即连续电除盐（Electro

deionization），是利用混和离子交换树脂吸附给水中的阴阳离子，同时这些被吸附的离子又在直流电压的作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除的过程。性能特点：把传统的电渗析技术ED和离子交换技术有机地结合起来，是一种无需使用酸碱、利用直流电源从原水中连续去除离子，连续制取高品质纯水的过程。EDI技术主要用于反渗透（RO）产水的深度除盐，目前已广泛地应用在电子、电力、生物、制药、化工等诸多领域，是传统混床工艺的最佳取代技术，它的出现是水处理技术的一次革命性的进步，标志着水处理工业最终全面跨入绿色产业的行列。EDI单元必须避免水垢的形成，还有污垢和受热或氧化退化。预处理及反渗透装置能明显地降低硬度、有机物、悬浮固体和氧化剂，从而达到可以接受的水平。水系统的构成及原理Disadvantages缺点CO2andsilicaaffect

quality]Somewasteas

rejectCO2和硅会影响水质有一些弃水水中的溶解气体：CO2、O2、空气等CO2会消耗阴离子树脂的交换能力EDI

技术Advantages优点ContinuouspurificationNoresinregenerationLowpower

consumptionHighquality(Type

II)树脂不需再生，耗电量少产水水质较高水系统的构成及原理离子在电场中的运动阴离子膜阳离子膜EDI原理水系统的构成及原理产水和废水的流路EDI通道中的离子交换树脂可较大提高离子交换速度EDI原理水系统的构成及原理注射用水制备系统注射用水是使用纯化水作为原料水，通过蒸馏的方法来获得。注射用水的制备通常通过以下三种蒸馏方式获得：单效蒸馏多效蒸馏热压式蒸馏水系统的构成及原理多效蒸馏水机工作原理图在注射用水产量一定的情况下，要使蒸汽和冷却水消耗量降低，就得增加效数，这样就会增加投资成本，出于这方面的考虑，要选择合适的效数，这需要药厂购买方与生产厂家共同进行确定。水系统的构成及原理蒸发器分离原理图水系统的构成及原理工业蒸汽压力较低时（0.3MPa)，一是多效蒸馏水机的节能特性发挥不好，二是低压力下一些多效蒸馏水机的依靠汽速分离的效果也没有得到充分发挥。热压式蒸馏水机工作原理图在热压式蒸馏水机中，进料水在列管的一侧被蒸发，产生的蒸汽通过分离空间后再通过分离装置进入压缩机，通过压缩机的运行使被压缩蒸汽的压力和温度升高。然后高能量的蒸汽被释放回蒸发器和冷凝器的容器，在这里蒸汽冷凝并释放出潜在的热量，这个过程是通过列管的管壁传递给水的。水被加热蒸发的越多，产生的蒸汽就越多，此工艺过程不断重复。流出的蒸馏物和排放水流用来预热原料水进水，这样节约能源。水系统的构成及原理Air

breakto

drainHeat

ExchangerOzone

GeneratorHygienic

pump循环系统(分配系统)Typicalwaterstorageanddistribution

schematicHydrophobicair

filter&burst

discFeed

WaterfromDIor

ROCartridgefilter

1 m喷淋球Optionalin-line

filter0,2 mUV

lightOutlets水系统的构成及原理循环系统(分配系统)贮灌水泵热交换器阀门管道连接设计管道内表面流速能完全放空无过滤器按最大使用量设计按平均使用量设计水系统的构成及原理温度的选择很重要，尤其对于注射用水。有研究认为15-55℃是最适合微生物生长的温度范围，所以应避免。高于85℃易于出现红锈，也应避免。循环系统(分配系统)水系统的构成及原理循环系统(分配系统)水系统的构成及原理水系统的构成及原理消毒方式化学消毒：常用的有甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、双氧水、次氯酸钠等，其中双氧水使用较多，浓度3%，消毒时间0.5小时以上。注：如企业采用化学消毒方法，应规定消毒后残留的化学消毒剂的冲洗方法。消毒剂有效浓度作用时间非膜系统--次氯酸钠100-200ppm30-60min膜系统--过氧化氢3-5ppm30min过氧乙酸1.00%30min甲醛0.50%30min异噻唑啉哃50ppm120min常用化学消毒剂臭氧消毒：目前在纯化水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法，但需在使用点前安装紫外线灯。适用于纯化水管道的消毒。紫外线消毒：波长200nm～300nm的紫外线有较强的杀菌能力，在253.7nm的光线效果最好，安装位置离使用点越近越好，其后安装除菌级滤器。可与热消毒法或化学消毒法配合使用，有利于过氧化氢和臭氧的降解。巴氏消毒（热力消毒）：纯化水系统采用，较少见。一般保持管道系统内60～80℃的温度（80℃

±

3℃），30～60分钟。适用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路。蒸汽消毒：多见于制备注射用水的企业。注射用水管系统要能用纯蒸汽（如121℃，0.2

MPa）灭菌。贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器。适用于耐压容器和管道。法规要求和指南关于制药用水系统试运行和验证的直接相关的指南非下述两者莫属：FDA的高纯水检查指南（Guide

to

Inspections

of

High

Purity

WaterSystems）；ISPE的制药用水和蒸汽系统试运行和确认

（Commissioning

andQualification

of

Pharmaceutical

Water

and

Steam

Systems)。几个全球通行的关键概念和原则：确认生命期；关键组件；非关键组件；影响评估。水系统的设计纯化水、注射用水系统验证水系统在一定程度上是动态变化的，通常不太可靠。因此，水系统必须经过验证控制和批准使用。验证目的是证明水处理系统能够连续供应所需数量和特殊质量的水。考验该水系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定地供应规定数量地合格用水。验证就意味着要提供这方面的文章性数据。这就需要对系统在不同条件下的抽样试验。水系统的设计制药用水系统的确认生命周期水系统的设计直接影响系统的V模型用户需求标准功能设计技术说明书详细设计技术说明书采用DQ、IQ、OQ、PQ这种方式可能还会保持相当长的一段时间。水系统的设计描述制药用水或纯蒸汽系统制备和分配的产品要求。要全面地描述水和蒸汽系统的性能和能力。用水量、系统容量应当给出可以接受的质量属性，包括水和蒸汽的品质要求，诸如总有机碳（TOC），电导率，微生物，和细菌内毒素等。用水质量原料水品质和季节直接影响系统设计要求。原水品质应当包含在FDS或DDS中。URS指明制药用水或蒸汽系统需要做什么，即说明对系统的技术要求。技术要求说明中的主要条款将在PQ阶段进行测试和验证。用户需求标准URS水系统的设计URS用水量的确定）；与用水的连续性有关；与系统压力有关；与用水点的温度有关（高温、低温与用水点的多少有关；与不同温度用水点的分布有关。设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day水系统的设计系统容量确定根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量与药品生产的周期长短有关储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量水系统的设计用水质量确定水源质量计划的处理阶段需要除去的水杂质预处理选择微生物（氯、氯胺、臭氧水平）在线清洁、消毒方式取样水系统的设计用水质量确定预处理+RO+RO（国内“目前”常用）预处理+RO+EDI（常用）预处理+阴阳离子交换（10年前常用）预处理+蒸馏预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）水系统的设计设计范围与操作范围设计范围：对控制变量所规定的范围或精度，设计者依据它来设计水系统的性能要求。

注射用水制备系统的性能标准水质电导率为

0.5μS/cm。容许运行范围：经验证的关键参数的范围，在这个范围内生产的产品水是可接受的。

容许运行范围水质电导率为

1.3μS/cm。正常运行范围：在正常运行期间，将其作为参数（即电导率）预期的可接受值。这个范围必须在容许运行范围以内。

正常运行范围电导率值大约为

1.0

μS/cm。水系统的设计详细设计技术说明书用于建造系统的材料，这将保证水或蒸汽品质的连续性。如果不使用这些材料，将会在污染，腐蚀或浸出等方面出现问题；泵，换热器，储存容器，和其它领域设备技术要求，包括关键仪表；设备的正确安装；系统的文件需求；储存容器的空气过滤器操作；系统的描述（如，工艺流程图等）与水源品质和周期性变化的关系；电气图；硬件技术说明-控制系统的体系结构和硬件；软件技术说明-控制系统软件结构和主要组成。设计文档功能设计技术说明书详细、明确的水或蒸汽的容量和流量；制备系统原料水质量；报警与信息；用水点：水流量，温度，压力；在储存与分配系统中采用的消毒技术；主要的人机界面布局；过程控制系统策略，包括输入/输出和互锁配置；电子数据存储和系统安全。水系统的设计设计确认增强型的设计审核（EDR）实际的操作都是对制药用水/蒸汽系统的设计文件依次进行完整性和准确性的检查，以确保系统的设计能满足：URS中提到了分配系统的流速，则设计文件应该体现对分配系统流速的设计并且符合要求；URS中提到了分配系统管道的坡度，则设计文件应该符合这一坡度要求；URS中提到了消毒方式，则设计文件中应符合要求；URS中提到了对死角的要求，则设计文件中应符合这方面的要求；......应当注明满足特定要求的设计文件，例如P&ID、技术规范说明书、布局图、计算书、设备清单、仪表清单等。水系统的设计设计确认—注射用水系统图水系统的设计安装确认检查与PID、布局图、轴测图的符合性；设备和部件已经正确安装，尤其注意容器内部的设备，例如喷淋球、呼吸器滤芯等；使用软化水或去离子水冲洗管道去除施工时产生和遗留的废物，必要时使用机械式清洗方法，使用机械式清洗方法时尽可能注意防止对内表面的划伤；管道试压（通常基于安全的考虑，多采用水压，但也有采用气压的可能）；对不锈钢设备和管道系统进行清洗和钝化；检查文件记录和经过批准的材料连接程序（焊工资格证，焊接规程，轴测图、无损检测记录等），包括实际检查与产品水接触材料的连接情况；检查接收和安装的管道材质。检查焊接材料的炉号（有可能采用的PVDF，PP材料，有符合性声明）。检查设备、仪表、阀门的直接与制药用水接触表面部分材料的证明、声明、标识，应当符合对其技术要求；检查排净能力。制药用水管道系统通常需要设置适当的最低点排放处，并有适当的坡度坡向最低点，以利于排净。也可能由于某种原因，有局部做不到有坡度，那么这样的情况应在图纸上有明确的标识；水系统的确认与监测仪器仪表PLC的回路已经检查；仪表已经按GEP和制造商的要求进行了检查和校准；测试每个取样点的可用性，可能需要用到适当的取样装置（例如，会不会出现要取规定量水，而取样瓶却放不下的问题？）。要检查操作环境适当，例如适当的通风环境（通风环境差，可能导致取的水样不能代表系统内的水质），取样点易于靠近等等；检查区分非关键和关键性仪表部件的总清单已创建；安装确认水系统的确认与监测水系统的确认与监测安装确认—罐首选立式放在制水间，而不是洁净区安装疏水滤芯的除菌空气滤器热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全应能排净加装适当数量的喷淋球避免多罐设计液位计给水和预处理部分，包括简单的浮球开关、超声波传感器、电容传感器以及差压变送器，称量重量。纯化水、注射水液位最好采用电容传感器、压差式、称重式测量压力容器安全问题应该在任何领域得到重视安装确认--疏水性滤芯PTFEPVDF蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）完整性测试根据ISPE制药用水和蒸汽系统的试运和确认指南，在一些非无菌的产品制造企业，可能没有呼吸器完整性测试的设备，这样以滤芯制造商的完整性证明是可接受的。水系统的确认与监测安装确认——换热器优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制水系统的确认与监测安装确认—管道管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接管管对接检测要求（内窥镜检查）持续循环，并在回水处装喷淋球湍流状态，雷诺数大于4000，回水流速>0.9m/s,不高于3m/s（在用水高峰时段，短时间内回水流速低于0.9m/s也是可以接受。）排净能力:适当的坡度0.5%-1%

、尽可能减少死角（3D）光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8

～

0.6，表面钝化(合理成本的范围0.4~1微米)管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。水系统的确认与监测水系统的确认与监测安装确认—管道定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒维持系统正压、确保系统没有泄漏（系统防止微生物污染的一个手段）取样点设置应有代表性不合格水排放非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80

℃以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。在有些条件下，采用不锈钢可能是不利的，比如软化器附近，由于有盐溶液的存在，会加快不锈钢的腐蚀。安装确认—盲管无盲官管和无死角水系统的确认与监测建议而不是绝对的“要求”。0D阀门安装确认—阀门截止阀浮球阀球阀截止阀蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀水系统的确认与监测隔膜阀 放气阀卫生球阀在制药用蒸汽系统中可以使用安装确认—水泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料离心式水泵应该变频控制，以实现回水流速的要求安装在系统最低点45度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体

(SIP)；最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换水系统的确认与监测安装确认—水泵气室45度水系统的确认与监测北京齐力佳安装确认—焊接人工TIC焊接(厚度0~

3

mm)

机械自动TIG轨迹焊接水系统的确认与监测安装确认—焊接手工焊接的缺陷水系统的确认与监测安装确认—焊接自动轨迹焊接的优点通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少。管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录焊工要有焊工证书并存档水系统的确认与监测惰性保护气体纯度对焊接管道的影响氩气保护焊接的变色区残余氧含量的影响氮气、氢气保护焊缝的变色区残余氧含量的影响水系统的确认与监测安装确认—坡度管道的坡度要求管道安装必须保证所有管内的水都能排净；坡度一般规定为管长的0.3% ，对注射用水（WFI)和纯化水（PS）管道均适用；管内如有积水，必须设置排水点或阀门；注意：排水点数量应尽量做到最少；水系统的确认与监测安装确认—清洗水系统的确认与监测安装确认—清洗材料表面粗糙度与清洗时间的关系水系统的确认与监测安装确认—管路处理配管系统的化学清洗与防腐蚀处理－化学清洗可先用浓度为10%的Na3PO4在70℃下循环30分钟(去污）、2%浓度的硝酸在常温下循环30分钟（除锈），然后自来水冲洗，再用无盐水冲洗至进出口PH相等，并对系统进行清洗消毒，降低内毒素。最后用纯蒸汽121℃， 30分钟灭菌后使用。水系统的确认与监测CrO CrO CrO CrO CrO CrOCrO CrO CrO钝化后管道表面

Fe FeFeFeFeFeFe安装确认—管路处理Cr

FeFeCrCr CrFe

CrCCrr

Cr焊缝无钝化保护层CrO

钝化保护层－不锈钢管道的内壁纯化：制药用水和纯蒸汽系统通常由不锈钢材料建造，保持不锈钢材料不被纯度很高的水腐蚀非常重要，尤其在焊接部位，受焊接热影响区合金损失、表面粗糙度被破坏、甚至拉应力的存在等多方面影响出现腐蚀的可能性更大，因此需要进行钝化。钝化是在进行化学清洗后，使用酸性溶液的作用下去除一部分铁离子，增加铬/钼含量占比，并行成铬钼的氧化层（也就是钝化膜）来达到目的。水系统的确认与监测安装确认制水设备的安装确认水系统的确认与监测运行确认执行启动，检查公用工程（间接影响系统或无影响系统），供电，泵运转，以及泵的调整和润滑检查；依据系统设计检查有足够的流体流量，喷淋球的运行检查，制备系统的原水流量，质量，压力和温度；水处理设备的运行，例如启动、关机、报警、开关、连锁工作正常（进行这些活动时，应注意通常的方式是先从前到后单体设备依次启动检查合格，再联合启动，尤其注意对于制药用水系统来说一些前级设备如果不正常，其产物进入下级可能导致无法预计的结果）。这部分内容也可以在FAT中进行；在制药用水系统中的加热/冷却换热器运转正常；检查和保证系统的安全措施工作正常，例如安全阀、急停开关、压力容器、电气、机械安全等等。适用许可证制度的情况，应检查许可证。水系统的确认与监测运行确认水的制备应该测试制水系统在峰值需求状况下仍能提供满足技术要求的水，并且测试在设计要求的流量范围内都能连续提供符合可接受标准的水。通常此测试在PQ之前，此测试提供了在最大最小极端条件下运行不会对产品水水质造成不利影响的先期保障。长期的水质测试在PQ阶段进行。水系统的确认与监测运行确认水的分配需要测试，在各个用水点不同用水量的条件下，分配系统能保持生产一定量产品水的能力。此测试的目的是保证在假定的最差的运行状况下，也不会出现回水流速低于最低可接受流速，或者出现系统局部压力下降到不可接受的压力，因为诸如此类的问题都有导致水质污染的潜在风险。验收标准是水分配系统在峰值用量时，所有使用点保持预定义的最小压力，测试中需要确认循环管路处于湍流状态（通常采用确认回水流量的方法）。水系统的确认与监测运行确认温度保持注射用水系统通常设计成热系统，保持管道和储罐处于持续消毒状态。其他系统例如纯化水系统可能是定期用升温消毒的方式，而平时水系统温度不受控制或温度处于较低的温度运行。如果需要采用热消毒，或者有运行温度的要求，要在适当的位置安装温度检测装置。水系统的确认与监测取样以证明水质的变化是符合每个工艺步骤应该取得的结果。通常试运行期间的取样相对简单，只是用于判断系统能按设计运作。对于不锈钢的系统需要清洗和钝化，取样应该在清洗和钝化的工作完成之后进行，否则取样是没有意义的。水系统的确认与监测运行确认性能确认目的是整合制水系统运行所需的程序、人员、系统、材料，证明系统能持续满足URS

提出的水质要求。为了建立合理的取样策略，“理解工艺”是必须的。取样的位置和取样的频率取决于系统设计和测试的阶段。品质标准取决于要满足哪一个药典，要满足哪国药典通常取决于药