医疗器械GCP重点内容 和相关工作介绍课件

医疗器械GCP重点内容和相关工作介绍12016年医疗器械临床试验管理主要工作回顾2（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平（二）让医疗器械临床试验监督抽查常态化（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平3临床管理是注册管理工作的重要组成部分临床试验是评价和验证产品安全有效的核心方式之一《条例》十八条：开展医疗器械临床试验，应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求在有资质的临床试验机构进行，医疗器械临床试验机构资质认定条件和临床试验质量管理规范由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门制定并公布。4（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平5《规范》重点突出以下几个方面：1.强化各方责任和义务严格申办者对临床试验的管理责任细化临床试验机构和研究者的责任和义务要求完善记录、试验用医疗器械管理、基本文件管理等临床试验重点环节要求6（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平2.加强对受试者权益的保护明确相关经济补偿和保险要求强化临床试验的伦理审查严格受试者知情同意要求规定了受试者选取时的特殊保护原则7（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平3.强调临床试验风险控制严格临床试验风险管理要求加强对临床试验过程的监督明确临床试验的暂停和终止机制8（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平《规范》仅适用于对拟申请注册的医疗器械安全性和有效性的确认和验证IVD产品适用总局5号令和体外诊断试剂临床试验技术指导原则医疗器械上市后的临床研究或临床评价应当遵循相关部门的规定要求9（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平10培训：总局器械注册司、总局器审中心、高研院、各省局及相关单位已组织《规范》培训30余次临床试验技术指导原则：9项（送审稿）角膜塑形用硬性透气接触镜上市前临床试验指导原则软性接触镜上市前临床试验指导原则冠状动脉药物洗脱支架临床试验注册申报指导原则经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验注册申报指导原则主动脉覆膜支架系统临床试验注册申报指导原则透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则人工晶状体上市前临床试验指导原则无源植入性医疗器械临床试验审批技术审查指导原则11（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化对在审医疗器械注册申请项目实施回顾性检查是加强医疗器械注册审评环节监督管理的重要手段之一强化事前风险防范，形成企业主动纠错机制，节省审评资源12（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化制定《2016年医疗器械临床试验监督抽查工作方案》成立监督抽查工作领导小组发布临床试验现场检查要点、现场检查程序和结果判定原则13（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化14总局器审中心提供注册申请项目2000余个选取20个项目分二批进行了监督检查。涵盖了进口产品，国产产品，其中有源医疗器械、无源医疗器械和体外诊断试剂都有涉及。每个项目现场检查2家医疗机构（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化15（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化16（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化组织专家会审会，形成审评意见召开申请人反馈沟通会监督抽查工作领导小组审议公布监督抽查情况，约谈企业17（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化18（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化19（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化不断完善监督抽查工作制度继续加大临床试验监督抽查力度临床试验监督抽查常态化20（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式21实行资质认定是我国独有的管理制度存在的缺陷降低了机构动态环境下的自身管理弱化了申办者的责任忽视了对临床试验过程的管理增加了申办者的选择困难（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式已向国务院审改办申请将医疗器械临床试验机构资质认定，由审批改为备案目前，经卫生计生委部门认定的二级以上的医疗机构有2000家，三甲医疗机构约700家根据产品风险可以考虑差异化规定22（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式23拟会同国家卫生计生委制定《医疗器械临床试验机构管理办法》明确开展临床试验的机构条件建立临床试验机构备案管理信息平台强化各方职责要求对违反规定的医疗机构明确处理意见（１）对受试者保护不够充分；（２）试验方案不够详细；（３）数据的收集不能保证完整和适宜；（４）病理报告表（CRF）设计不合理；（５）研究记录保留不充分；（６）对研究者没有监查；（７）对数据的可靠性没有核查；（８）数据分析方法选择不当。24主要问题临床试验资料问题导致退审原因分析25排名主要退审原因退审项目1临床试验方案设计不合理，产品无法得到有效性验证252境外企业无产品进入过市场需提交在中国境内进行临床的临床试验资料或不属同类产品，需按注册管理办法附件12补充相关临床资料163现有临床试验资料无法评估或不支持产品安全、有效性74无法补充或提供产品临床有效性证明资料75未按照局5号令相关程序、要求开展临床试验56产品存在临床使用安全隐患或不适用于临床47重新注册未完成首次注册提出的上市后临床研究38临床试验资料前后内容矛盾、不一致29未经批准在非临床基地进行临床试验的项目210临床试验真实性核查不合格1合计72试验方案方面问题26方案设计不合理有效性、安全性评价的指标设计不合理有效性、安全性评价的指标判定异常不合理未随机入组不遵循试验方案不按照入选标准入组未完成规定的检查项目(肝肾功能、生化及血常规)CRF填写不规范27不及时填写CRF不填写AE和SAE不填写合并用药、伴发疾病等失访病例未填写原因CRF审核页中，签名者为研究者，而不是PI试验环节存在的主要问题28顺序试验环节发现问题比例1试验方案34%2试验记录26.1%3试验用器械管理24.6%4SAE处理12%5合并用药9.7%6资料保存9.7%2006年8月-2007年12月，在国家局层面，对在审的全部第三类医疗器械和注册证在有效期的四类高风险医疗器械产品(心脏起搏器、心脏瓣膜、血管支架和人工关节)的注册申报资料进行了真实性核查。组织核查项目1604个，其中临床试验资料存在严重虚假问题的有202个，占核查总数的12.6%。29临床虚假问题药品临床机构分专业认定，不一定适合医疗器械。器械的复杂性决定了临床试验机构的多样性。药物和器械有时都集中在同一机构，排队等候现象普遍且管理上也存有不便。30临床试验机构问题SFDA公告机构和专业情况机构数：中/民医：81西医：389总计：470专业数：中/民医：546西医：1987总计：2533截止：2014临床机构的认定工作停滞两年目前已重新启动相关认证：270家机构通过初步审核31机构监督检查：资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统检查）临床试验核查：临床试验注册现场核查（常规项目检查）审评过程中的有因检查（有因检查）涉嫌违规的稽查（有因检查）32临床监督检查问题34主要内容35一、临床试验的概念二、临床试验的历史回顾三、临床试验的几项重点要求在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。临床试验36在严格的科研条件下设计和实施的科研计划，观察和评价产生的所有效应。临床试验37临床试验(Clinical

Investigation)是一个不断战胜自我的过程从愚昧走向科学从无序走向规范从商业主导走向法律监管38临床试验历史回顾《食品药品和化妆品法》世界第一部法律要求上市前进行科学实验，1938年6月1日罗斯福总统签字生效。“长生不老药”99%水加1%乙醇“疯狂水晶”98%硫酸钠“磺胺醑剂”事件，107人医疗事件史克公司放弃15000个产品中的14940个，只剩60个比较安全有效产品《食品药品法修正案》1962年10月10日肯尼迪总统签字生效。1962-1965美国启动“国家科学院和国家科研委员会药品疗效研究”行动，注销300多种无效药品，39美国的药物研究“反应停”（沙利度胺Thalidomide)是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。40著名的“反应停事件”

美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？

凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力41正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。4243麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰凯尔西以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。441970年FDA颁布实施全球第一部药物临床试验管理规范：《药物临床试验技术指导手册-完善和良好的对照试验》随后韩国1987、日本加拿大北欧1989、澳大利亚1991均制定了各自的GCPWHO1993颁布了药物临床试验规范指导原则1998年我国卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行）1999年我国药监局发布《药品临床试验管理规范》45GCP的制定1996《医疗器械产品试用暂行规定》和《医疗器械产品临床验证暂行规定》国药监械字1996第70号2001-2002年《医疗器械临床实验管理办法》（送审稿）2004年《医疗器械临床试验规定》5号令2016年《医疗器械临床实验质量管理规范》25号令46我国医疗器械临床试验管理回顾中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）47中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）48中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）49最 短试用期最少病例数 量参与试用的产品数量有源植入人体的器械2年10～2010～20无源植入人体的器械2年10～2010～20放射性诊断器械半年1002避孕器械1年10001000放射性治疗器械1年1002其他器械3个月50～1002中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）50中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）51产品类型最低验证期限最少病例数量（每个病种、每家医院）最少试用产品数量有源植入物半年3-203-20无源植入物半年5-205-20放射性诊断器械3个月501-2避孕器械1年10001000放射性治疗器械3个月301-2其他器械3个月302中国医疗器械监督管理指南2001（第二册）52中国医疗器械监督管理指南53中国医疗器械监督管理指南54产品类型产品数量周期（月）病例数/每病种试用验证试用验证试用验证植入体内的产品30201263020影像设备226315080避孕器械10001000121210001000放射性治疗器械221235030其他有源器械22335030其他226310050医疗器械监督管理人员手册2002（一）55医疗器械监督管理人员手册（一）56医疗器械监督管理人员手册（一）*：申请时依据具体产品情况确定57产品类型产品数量周期（月）病例数/每病种（功能）/（每功能）试用验证试用验证植入体内的产品30101263010介入体内的产品30201263020影像设备116315080避孕器械10005001261000500放射治疗器械111265030物理治疗器械（有源）□1□112650-150*30-100*（无源）—*—*12650-150*30-100*体外循环类器械—*—*633010体外诊断器械2163200100其他—*—*6350-150*30-60*医疗器械临床试验分项要素表注：本表所列均为在一家临床试验机构中应实现的数字评价受试产品是否具有预期的安全有效性。医疗器械GCP目标任务科学依据伦理要求依法管理12358真实有效起草方案临床方案征求意见伦理审查申办者职责提供文件试验器械确定方案知情同意试验实施试验报告协助培训进行监察过程规范数据完整真实依从方案进行试验研究者职责科学报主管部门临床试验主要要素及过程60试验文件管理试验器械管理1、选择研究者与参试单位2、起草签署临床试验协议、准备申请文件3、起草完善试验方案、伦理审查、报备主管部门3、准备研究者手册、制定标准操作规程、设计病历报告表4、协调试验进度、试验数据的处理和统计5、试验过程的监查和稽查6、协助试验报告的撰写61对申办者的要求1、签定临床试验协议、确定研究参与人员、明确分工及责任。2、提供良好的医疗设施、实验设备以及处理紧急情况的一切条件。3、组织试验方案、CRF表、知情同意书、临床试验相关SOP的撰写，邀请统计人员参与试验方案设计。4、负责向伦理委员会提交伦理审查文件，以获得批准。5、负责组织临床试验的培训。6、按照伦理批准的试验方案和相关GCP

的原则实施试验7、接受有关方面的监查、稽查、视察。8、负责完成临床试验报告9、负责配合申办者完成上报临床资料的答辩。对研究者的要求62概念：包括文件的设计、制定、审核、批准、分发、执行、归档及文件的变更等一系列过程的管理活动63分类：管理性文件、操作性文件、技术性文件、记录性文件和其他文件对试验文件的管理◆◆1、不得销售、不得转交非临床试验参与者。2、专人管理，详细记录数量、装运、递送、接受、分配、剩余试验品处理等信息。3、接受相关人员的检查。64对试验用器械的管理临床试验的几项重点关注内容65一、知情同意的特殊情况二、临床试验设计要点和评价三、申办者和监查员职责任务知情同意的特殊情况(ISO14155:2011)66弱势群体只有当不能在非弱势群体中进行临床研究时，才应在弱势群体中进行，并应遵循伦理委员会其他适用程序。这些临床研究应针对发生于弱势群体的健康为题专门设计，并提供弱势群体健康受益的可能性。知情同意的特殊情况67（一）需要法定代理人的受试者只有当受试者不能做出参与临床研究的决定时（如，婴儿、儿童和青少年、重病或昏迷、精神病、精神障碍患者），法定代理人才可以给出知情同意。在这些情况下，受试者也应被告知在其理解能力范围内的临床研究。（二）不能阅读或书写的受试者如果受试者或法定代理人不能阅读或书写，知情同意应在受监督的口述过程下获得。整个过程应由独立的目击证人在场。该书面的知情同意书和其他任何信息应被大声诵读并向受试者或他/她的法定代理人解释，应尽可能让两者任何一方在知情同意书上签字并签署日期，目击证人也应在该知情同意书上签字和签署日期，以证明信息已被准确解释并且知情同意是自由给出的。知情同意的特殊情况68（三）紧急救治对于涉及紧急救治的临床研究，当由于受试者的医疗条件所限而不可能预先签署知情同意时，应请求受试者法定代理人（如果有）的知情同意。当不可能预先获得受试者的知情同意，且受试者又无法定代理人时，如果按所给出的在临床研究方案中已描述了一个特定过程，该受试者仍可以被录用。应做出安排，尽早将以下情况告知该受试者或法定代理人。知情同意的特殊情况（四）紧急救治a）作为受试者参与了该项临床研究；b）临床研究相关的各个方面，只要医学条件允许，应尽早请求受试者提交继续参与临床研究的知情同意。只有下列条件均符合时，主要研究者才可在没有获得受试者或他/她的法定代理人的知情同意的情况下招收受试者；c）预期的受试者满足紧急条件并且明显处于危及生命的情况；d）当前可获得的治疗不能获得足够的预计临床受益；如果使用被研究器械，对于避免危及预计到的受试者生命的风险具有较高的可能性；采用被研究器械的潜在受益大于预计的风险；法定代理人不能及时到达和通知。69医疗器械临床试验方案设计要点试验背景试验背景是对试验器械的潜在风险和收益相关和非临床资料进行简要综述，说明本次试验的必要性和合法性（如需要，应当获得主管部门的批准）试验目的阐明该临床试验的研究目的3．总体设计总体设计是试验采用的设计类型、随机化、对照选择、试验周期、试验需要完成的样本量及其各个中心的病例分配。70医疗器械临床试验方案设计要点4．方案内容要点受试例数的确定

受试例数的数量应当根据临床研究的目的、符合相关统计学的要求。如有相应的临床试验指导原则或国家文件规定，则应遵照执行。罕见病、特殊病以及其他情况，要减少临床研究的病例数或者免做临床试验的，应当经主管部门审查批准。受试者的选择 受试者的选择应根据试验目的制定的入选标准和排除标准。一般应为诊断明确的住院病人和门诊病人，除仅用于儿童的产品外，应为18-65岁的成年人，自愿参加并签署知情同意书后按就诊顺序连续如组，并按设定的相应随机号给予诊断或治疗观察。受试对象的排除标准应考虑以下因素：年龄、重要器官存在器质性疾病、肝肾功能异常（除非是研究疾病本身）、妊娠、依从性差可能退出等因素。71医疗器械临床试验方案设计要点4．方案内容要点（3）受试者的脱落终止受试对象在试验期间发生与试验器械无关的病情变化、疾病再发或并发其他疾病等不宜继续进行试验；受试者依从性差，试验过程中发现违反了入选和排除标准中的条款；发生肯定或可能与试验器械有关而需终止试验的不良事件者；应用了方案中不允许合用的治疗手段等。注意终止试验与脱落的病例，都应记录终止或脱落日期、理由、处理过程等。尽可能完成评估项目，填写在CRF上，有负责医师的意见和签名；终止时应进行各项预定检查，评价并记录，以便试验结果的最终评价。72医疗器械临床试验方案设计要点734．方案内容要点（4）受试者的依从性（patient

compliance）依从性是指受试者对规定的临床试验方案和措施所接受和执行的客观行为及其程度。如果受试者严格遵守试验方案，表示依从性好，否则，为依从性不好或不依从。受试者的依从性将直接影响临床试验结果，门诊病人的依从性明显不如住院病人，因此，试验方案中应尽量减少门诊病例。另外，对如何提高门诊病人的依从性也应在方案设计中考虑到，提出具体的措施。医疗器械临床试验方案设计要点744．方案内容要点（5）评价指标 评价指标列出主要有效指标、次要有效指标的定义和判定标准主要有效指标

临床意义上的最重要的变量，其与试验的主要目的直接相关。一般应该只有一个有效指标。次要有效指标

可以是有关主要目的的辅助观测项目，也可以是关于次要目的的观测项目。对次要有效指标的数目应当限制。医疗器械临床试验方案设计要点754．方案内容要点有效性评价 评价指标通常包括临床状况的评价和客观检查指标。观察指标的选择应遵守以下原则：关联性，选择的观察指标是否能最好的说明和反映试验目的；普遍性，能否在所有受试者均能观察其变化；真实性，是否能灵敏无偏倚地反映所要观察的生理病理现象；依从性，受试者和医务人员是否乐意接受。医疗器械临床试验方案设计要点764．方案内容要点（6）安全性评价

临床试验中应详细、准确和真实地记录所有不良事件，由研究者对该不良事件是否与试验所用器械有关进行判断，并加以说明。值得指出的是，严重不良事件无论是否与器械有关，均应及时采取针对性的医疗措施，以充分保障受试者的权益。临床试验方案设计中必须制定严重不良事件报告规定，并明确时限和程序。医疗器械临床试验方案设计要点774．方案内容要点试验流程及其质量管理明确受试者的随访时间点和次数、进行检验和检查的项目和时间、有效性与安全性评价的时间点、如何接受检查和质量控制等。实施标准操作规程为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调实施临床试验操作规程（SOP）的重要性和必要性。医疗器械临床试验结果的评价78（一）试验器械有效性评价1．有效性评价分析临床试验结果，首先要看试验设计时是如何确定有效性指标的，这些指标与我们的临床诊断治疗目的是否一致。针对不同的诊疗领域和适应症，疗效评价指标和方式也有不同。一般应选择在相关研究领域已有公认的标准和准则并易于量化、客观性强的指标。（一）试验器械有效性评价792．主要指标、次要指标设定及评价临床试验往往具有一定的试验目的，通过临床试验来验证某一事先提出的假设，常常有对照的临床验证性试验，其次通过本次试验还可能得到一些探讨性结论，所以应该明确本次临床试验的主要目的和次要目的。因此，在试验目的中应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其他目的的次要指标。主要指标是指能够为临床研究主要目的提供可信证据的指标。一个临床试验根据其主要目的，一般选择1或2个主要指标。主要指标一般为有效性指标，有时也可采用安全性指标。应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的标准和准则。主要指标数量应严加控制。（一）试验器械有效性评价802．主要指标、次要指标设定及评价次要指标是指与主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需要说明与定义。如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组合起来形成的，其总分就是一种复合指标。有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定有效性综合指标。此时，该类指标往往有一定的主观成分，作为主要指标时应慎重。（一）试验器械有效性评价813．特殊指标的设定及评价根据不同的试验目的，还有许多确定病人病情改善或恶化的方法。这些方法中许多为主观性，如各种问卷法或量表法，主观性的指标结果在解释时往往有更大的随意性。因此应当尽可能地使用主观指标改善评估方法进行客观地表述，如采用精心设计的量表或标尺法等。（二）试验器械安全性评价82所有使用过受试器械的受试者均应列入安全性分析集,包括3个层次:第一，受试者人数、受试者使用试验器械的一般情况如使用频次、暴露的程度等。第二，以合理的方式对不良事件和辅助检查指标的改变进行归类，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应、不良事件发生频率的可能因素（比如事件依赖性，人口学特征等）。第三，严重不良事件和其他重要不良事件。所有不良事件应明确与器械的因果关系，对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试组和对照组的不良事件均应报告。（二）试验器械安全性评价导致先天畸形/出生缺陷831．不良事件临床研究中的受试者在使用试验器械后出现的任何非期望的与治疗有关或无关的医学事件均为不良事件。不良事件可以是任何不利的非期望的体征（包括异常的发现）、症状或者是在使用器械时的暂时性疾病状态，不论其是否与器械有关。此处包含任何新发生的或者与基线情况相比在严重程度和频度上有所恶化的事件，或在诊断过程中发现的异常结果包括实验室检查和其他检查结果异常。严重不良事件包括：导致死亡、危机生命、导致住院或延长住院时间、导致永久或显著的残疾/功能丧失、（二）试验器械安全性评价

无关不良事件与器械使用无关。2．不良事件判定试验中记录所有不良事件，由医生对该不良事件是否与所试器械有关作出评价，凡评为是的即按不良反应统计。对不良事件一般按5级标准评定：有关

已在可能的不良反应中列出且不能用其他原因（如合并伴随疾病和其他治疗措施）合理解释的不良事件，在事件上提示与器械的使用有关。很可能有关

可能是由于器械的使用导致的不良事件。在时间上提示与器械的使用有关，用其他原因解释的可能性较小。可能有关

不良事件可能是因为使用了器械。无法用其他原因解释。在时间上可以合理解释事件与器械的关系。因此，不能排除事件与器械有因果关系。可能无关不良事件更可能用其他原因解释，或在时间上提示事件不大可能与器械有因果关系。84（二）试验器械安全性评价853．不良事件处理、记录和报告（1）处理：在临床试验过程中，一旦受试者出现不良事件，均应按照医疗常规进行积极适当的处理。必要时，按照方案或器械使用说明调整试验器械或对照器械的使用方式，乃至停止使用。同时根据法规要求，如发生试验相关的损害时，受试者可以获得相应的治疗和补偿。申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。（二）试验器械安全性评价863．不良事件处理、记录和报告（2）记录和报告：在临床试验中，器械安全性信息的及时、准确和完整的报告与分析对于保护受试者、研究者和申办者都是十分重要的，而且也是各国管理机构的强制性的要求。申办方和研究机构均需为此建立一套标准操作程序（SOP）以保证恰当地报告安全性信息。试验方案中必须根据试验器械的特性规定不良事件的定义范围和汇报时限。所有不良事件，无论其严重程度或者与试验研究诊疗的因果关系如何，都须用医学术语记录在原始记录和病例报告表（CRF）上。研究者须在原始资料和CRF上记录他们判断的不良事件与试验器械的因果关系。所有不良事件的处理措施都须记录在原始记录中，并按照申办方和法规的要求进行报告。对严重不良事件一般要求研究者在获知的24h内填写严重不良事件报告表，并汇报给主管部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会。（二）试验器械安全性评价3．不良事件处理、记录和报告（3）总结和分析对所有不良事件均应进行分析，并以列图表方式直观表示，所列图表显示不良事件的发生频率、严重程度以及与器械的因果关系。分析时比较试验组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重度及因果判断分类进行，需要时应分析其与器械使用程度、使用时间、基线特征及人口学特征的相关性。严重不良事件应单独列开进行总结和分析并附病例报告。附件中提供每个发生严重不良事件的受试者的病例报告，内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、持续时间，严重程度，处理措施和结局）和因果关系的判断。与安全性有关的实验室及其他检查：根据专业的判断，在排除无临床意义的异常外，对有意义的实验室及其他检查异常应加以分析说明，提供相应的异常项目一览表、试验组和对照组分析统计表，对其改变的临床意义和与受试器械的关系进行讨论。安全性小结：对试验器械的总体安全性进行小结。87申办者与临床监查员88申办者的定义是：发起一项临床试验，并对该试验的申请、组织和监查负责的医疗器械生产企业。申办者通常为医疗器械生产企业，若申办者为外国机构，则应该按规定在中国境内指定代理人。(一)申办者职责891．申办者在临床试验准备时的职责选择确定临床试验机构和研究者申办者须在主管部门认定的医疗器械临床试验机构中选择临床研究负责和参加单位，认可其资格及条件以保证试验的完成。因特殊需要在认定的器械试验机构以外的医疗机构进行临床研究或试验中需增加试验单位，须按程序另行向主管部门申请并获得批准。向研究者提供研究者手册研究者手册的内容应包含试验用医疗器械研发情况综述、临床前各种试验、实验的数据和资料、相关技术标准和安全标准执行情况、风险分析和评估报告、国内外同类产品安全性及有效性资料和数据评述等。(一)申办者职责90性修改时，应按规定重新报试验单位伦理委员会书面批准。1．申办者在临床试验准备时的职责与研究者共同制定试验方案及其附件等相关文件与主要研究者商定起草试验方案及其附件等相关文件，组织召集参加试验的各机构研究负责人和相关人员对实验方案、CRF和知情同意书等试验文件进行讨论，确定并签署文件。向试验单位伦理委员会递交试验文件并获得书面批准在多中心试验中，主要研究者所在医院的伦理委员会批准的文件如被其他协作研究者所在医院的伦理委员会认可，申办者不必分别向各自医院的伦理委员会申请。申办者应确保研究者在获得伦理委员会的批准后方可实施临床试验。如果在试验进行中，须对试验方案及相关文件进行实质(一)申办者职责1．申办者在临床试验准备时的职责与研究者协商试验费用并与试验机构签署试验合同合同内容应包括试验经费、试验病例数，试验起始日期、试验器械供应、数据收集、结果报告、研究论文发表等。向研究者提供试验器械、用品及相关文件申办者向研究者提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验器械，并保证质量合格。试验用器械应按试验方案的需要进行适当包装、保存。申办者应建立试验用器械管理制度和记录系统，如《临床试验器械发放、回收、清点登记表》《受试者用械记录卡》等。申办者有时还应提供与试验相关的特殊诊疗设备，以保证各中心试验实施的标准化。91(一)申办者职责921．申办者在临床试验准备时的职责（7）派出监查员协助各中心的试验启动培训申办者应在试验启动时向研究者提供派出监查员的个人简历，并取得研究者认可。在试验正式实施前的恰当时间，申办者应协助研究者对所有试验相关人员进行试验方案、CRF填写、知情同意及试验观察重要事项的培训；协助研究者建立试验器械登记、保管、分发、回收及销毁的管理制度和记录系统；确保试验的实施严格按试验方案进行。（8）申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统可组织对临床试验的监查和稽查以保证质量(一)申办者职责932．申办者在临床试验过程中的职责按试验方案规定的流程对试验进行监察和稽查全程跟踪试验进程，督促研究者按试验方案实施临床试验。及时发现试验进行中的问题，协助主要研究者作好各中心间协调工作。研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向主管部门报告。对试验进程进行评估申办者负责定期对试验进展、安全性和有效性数据进行评估，以决定试验是否继续、调整和停止。申办者终止或停止一项临床试验前，须通知研究者、伦理委员会和主管部门，并述明理由。(一)申办者职责2．