中药新药临床试验设计的特点

目录“证”的问题对照药物选择的问题探索性试验设计的问题2021/4/261“证”的问题广义“证”指不同疾病有基本相同临床表现的“证”，即异病同证的“证”疾病的中医证候《中药新药临床研究指导原则》病证的“证”。指某一疾病的证候分类及其辨证，用于临床诊断。该证候分类反应了所属疾病特异的临床表现、病理机制和病程演变。证候辨证指标由疾病特异性临床表现指标和证候属性指标组成干预目标病证的证候指干预措施的适应证，用于指导临床选择治疗干预措施。适应证主要反应了干预措施的效应，包括针对目标疾病的效应指标和效应强度。适应证指标由干预措施的效应指标和证候属性指标组成2021/4/262中医药干预目标病证的证候诊断设计1适应症设计的依据中药与合成或高度纯化的药物临床使用的主要差别是需考虑中药适应证候的属性（表里、寒热、虚实、阴阳）因此，中药干预的临床研究设计通常采用病证双重诊断的对策。在明确疾病诊断的前提下，针对干预措施（如研究药物）的效应设计其适应证候作为诊断纳入标准，同时设计其不适应证候作为排除标准研究进展不能照搬疾病证侯诊断标准，引入“中药适应证侯”概念证候：如阴虚证可选六味地黄丸，二至丸，左归丸等方证：六味地黄丸的适应证，二至丸适应证，等疾病证侯诊断标准：共性的，是疾病证侯分类诊断的标准中药适应证侯：针对具体药物，是“方证”对应2021/4/263中医药干预目标病证的证候诊断设计2适应症的证候指标设计技术中药适应证候由试验药物对目标疾病症状的效应指标和证候属性指标组成一般不选择试验药物的非效应指标、疾病非特异性表现作为适应证候的指标，除非该指标是证候属性辨证所必须的应避免选择与疾病诊断不一致的指标，以免混淆疾病诊断提取有效部位或单体的中药制剂，往往缺乏适应证候指标设计依据，应采用探索性临床试验，对干预的效应指标与适应证候的属性进行研究主症（主要效应指标）与次症（次要效应指标和证候属性指标）如果试验药物主要效应指标为理化检查等客观指标，可不必区别适应证侯的主症与次症症状量化测量问题2021/4/264症状的量化测量1指标选择的问题中药新药临床试验往往对证侯指标进行量化分级标准化、规范化诊断与测量的指标选择：应选择是对疾病诊断或疗效评价有意义的指标，不宜选择证候的属性指标（如舌苔、脉象）对中药适应证侯的效应指标进行量化分级，有助于对病情轻重的判断和疗效评价→××（中药）适应证侯辨证标准→××（中药）效应指标量化分级标准2021/4/265症状的量化测量2数据采集规范化的问题疑似症的辨识：如小儿肺炎的恶风恶寒的判断。症状属性的辨证规范：如寒痰热痰2021/4/266症状的量化测量3主观指标量化记分

1等级划分有些指标只能记“有”与“无”、“阳性”与“阴性”，此时可分别记1与0分，如味苦一般只记有或无若能将主观症状分级则尽量分级，一般可分为0、1、2、3级，0表示“无”，1表示偶尔有，2表示经常有，3表示一直有在可能的情况下尽量拉大记分距离，这样做可以提高统计分析时的灵敏性，如疼痛可以10制记分，也可按无、轻、中、重四级记分，此时应尽量以10分制记分2021/4/267症状的量化测量3主观指标量化记分

2记分标准要制定记分标准，且不同记分间的界限要明确，不能含糊。如将0分定为“无”，1分定为“轻”，2分定为“中”，3分定为“重”，这种标准是非常含糊的，因为不同人对“轻”、“中”、“重”有不同理解，即使同一个病人的某一个主观症状，不同研究者去打分也常会有不同。有些主观指标已有公认的记分标准，如神经和精神药物试验中的一些现成的量表，应按公认的标准进行记分。必要时自定记分标准，最好请几名医师对同一批病人进行预试验记分，再进行一致性分析，一致性高者，表示标准切实可行，否则要重新制定记分标准。一般记分标准是症状越重记分越高，无则记“0”分2021/4/268症状的量化测量3主观指标量化记分3加权记分注意加权记分，在众多的主观指标中，有的起重要作用，有的起次要作用，故在记分时应根据起作用的程度，给以加权记分，即越重要者记分越高，如评价止痒药物的效果，则对痒的程度一项应加重记分问题主观症状量化记分的最大问题是研究者的依从性与评价的一致性用于疗效评价存在信度问题，较可靠的指标是阳性症状的消失率2021/4/269举例：疼痛主体评价（患者对疼痛的主观感觉）

012345678910

0级：表示无疼痛

1～3级：表示轻度疼痛，但仍可从事正常活动

4～6级：表示中度疼痛，影响工作，但能生活自理

7～9级：表示比较严重的疼痛，生活不能自理

10级：表示剧烈疼痛，无法忍受

2021/4/26109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:07:45PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3举例：疼痛客体评价（医生对关节压痛的客观评价）正常0分：关节无压痛轻度3分：关节压之诉痛中度6分：关节压之诉痛伴皱眉重度9分：关节压痛伴关节退缩2021/4/2612干预效应的评价1《中药新药临床研究指导原则（试行）》提出证侯诊断标准，同时对证侯诊断标准的指标进行疗效评价“证候疗效标准”的评价指标包括了证候辩证的属性指标，存在与与目标疾病疗效评价不一致的问题，往往导致中药临床疗效虚高。这一问题引起国内外对中药临床疗效产生重大争议青春期功能性子宫出血脾肾气虚证：月经量多，心烦咽干，耳鸣心悸，失眠，面色白，乏力，气短懒言，食欲不佳，舌淡，脉细证侯辨证属诊断的范畴，目的是选择受试者；而疗效是评价试验药物的效应及其作用强度，是对效应指标变化的评价，因此，证候属性指标不应参与疗效评价2021/4/2613干预效应的评价2

效应指标主要效应指标反应了试验药物的作用靶点和治疗特点，疗效评价应着重主要效应指标的变化问题：中药具有效应点广泛，作用强度不大的特点，主要效应指标的确定往往非常困难（药物特点不明显）没有突出的症状体征或实验室指标效应，只好采用综合疗效评价主要效应指标评价优于综合疗效评价，客观指标优于主观症状2021/4/2614干预效应的评价3

明确干预的目标靶效应针对目标疾病的症状体征或同时针对非目标疾病的病证或针对目标疾病的伴随病证或针对目标疾病的实验室诊断指标2021/4/2615中药干预目标靶效应的评价1研究目的：评价试验药物对目标疾病的症状体征的影响效应指标试验药物对目标疾病特异性症状体征的效应指标不选择试验药物的非效应指标不选择疾病非特异性表现的指标不选择有明显自愈倾向的指标，如恶风、恶寒不选择与疾病诊断不一致的指标，如不宜选择尿频尿急尿痛作为肾小球肾炎湿热证的指标，以免混淆疾病诊断证侯属性指标反应证侯表里、寒热、虚实、阴阳的属性指标，如舌苔脉象评价对试验药物的效应指标进行评价证侯属性指标仅用作辨证诊断，不参与疗效评价2021/4/2616中药干预目标靶效应的评价2研究目的：同时评价试验药物对的非目标疾病的病症的影响说明如降血压药同时降血脂，治疗咽痛药同时通便，可附带观察，作为受益指标供选择药物参考效应指标非目标疾病的病症指标也可作为药物效应指标列入适应证侯证侯属性指标同前评价目标疾病的效应指标非目标疾病的病症效应指标：单独评价，不列入目标疾病疗效评价标准，否则会干扰对目标疾病的疗效评价2021/4/2617中药干预目标靶效应的评价3研究目的：评价试验药物对目标疾病的伴随病症的影响效应指标伴随病症：如肿瘤患者的生活质量，选择其中试验药物的效应指标证侯属性指标同前评价评价：公认的生活质量量表。由于适应证侯效应指标与生活质量量表的指标相同，不必再量化分级，不再重复参与疗效评价→辨证与评价分离受试者选择：肿瘤疾病诊断标准，生活质量程度限定的纳入标准，试验药物适应证侯2021/4/2618中药干预目标靶效应的评价4研究目的：评价试验药物对目标疾病的实验室指标的影响证侯属性指标适应证侯设计是为确定试验药物所适应的证侯属性用于病例选择，即诊断纳入受试者→体现了中医特色评价则针对试验药物效应指标——实验室指标适应证侯指标不参与疗效评价→辨证与评价分离中药临床试验的适应证侯设计与疗效评价，中国临床药理学与治疗学2003Dec;8(6):715–7172021/4/2619中药干预目标靶效应的评价5症状疗效评价《中药新药临床研究指导原则（试行）》中的“主要症状疗效评价标准”，用疗效等级对症状变化进行评价尼莫地平法：按治疗前后证侯积分变化＜30%、≥30%、≥70%、≥95%分级，或＜20%、≥20%、≥50%，100%分级问题与对策可以在试验结束后通过调整分级级差，控制疗效将症状分级减少2个等级为显效，减少1个等级为有效的评价方法是有缺陷的，若治疗前症状分级为轻度，减少1个等级就是痊愈对症状记分等级的变化再划分等级评价，统计信息失真对策：对症状等级例数、记分值（平均等级）、消失率变化进行全面分析，明确主要效应指标2021/4/2620面临的挑战中药适应证侯设计难题之一是证侯的演变转化有些证侯的阶段性特点非常明显，如感冒风寒证，数小时至1～2天便可化热转为风热证。如果中药适应证侯在观察周期内发生变化，存在证侯变化后不符合纳入标准、不能继续使用试验药物的问题。并且，证侯属性演变转化，并不一定提示疾病的好转或痊愈；疾病的好转或痊愈亦不一定伴随证侯属性的相应变化。中医“无证可辨”许多疾病或疾病的某一阶段主要依靠实验室检查结果诊断，没有特异性症状表现，如何处理中医的证侯问题这些问题需要不断探索、创新2021/4/2621小结证侯辨证与效应评价证侯辨证属诊断范畴，选择临床试验的受试者（试验纳入标准）疗效评价是对药物效应的评价，这与西药临床疗效评价是相同的辩证指导下选择用药（临床试验则选择符合试验药物适应证侯的受试者），这就是中医药的特色；证侯疗效评价不是中医特色疾病证候分类辨证标准与中药适应证候疾病证候分类辨证标准：反映了所属疾病特异的临床表现、病理机制和病程演变。属临床诊断中药适应证候：具体药物的临床应用指征→选择适用人群适应证候设计试验药物适应证侯由效应指标与证候属性指标组成疗效评价评价试验药物的效应指标，不对证候属性指标评价2021/4/2622目录“证”的问题对照药物选择的问题探索性试验设计的问题2021/4/2623WHO对中药临床试验考察意见PromisingnewTCMtreatmentisunlikelytogainworldwideacceptanceifonlycomparedtoalternativeTCMtherapythathasneverundergonecomparisonwithplaceboitself.Thelatterapproachwasprobablyreinforcedbythehighlycontroversiallatest（6th）revisionoftheHelsinkiDeclaration,whichcommendsthatnewtreatmentsmustonlybecomparedtothebestcurrentalternativetherapy2021/4/2624中药临床试验对照药物的选择阳性药物对照的原则国内：上市中成药，国药准字国际：经过随机、盲法的临床试验证明其疗效显著优于安慰剂按国际上选择阳性药物对照的标准，哪些上市的中成药可选作对照？中药制剂通常用于治疗轻症或功能性疾病，适宜采用安慰剂对照2021/4/2625安慰剂对照安慰剂对照的意义临床试验只有产生科学可靠的结果，才具有伦理合理性当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。在很多情况下，除非是安慰剂对照，否则试验难以区分是有效干预、还是无效干预（它的分析灵敏度）伦理不可接受的情况如果使用安慰剂剥夺了对照组的受试者接受公认有效干预的权利，因而使他们暴露于严重的损害，特别是如果损害是不可逆的，使用安慰剂显然是不道德的伦理可接受的情况当没有公认的有效的干预时赫尔辛基宣言的补充说明2021/4/2626安慰剂对照赫尔辛基宣言2000（第29节）：“缺乏己被证明的预防、诊断或治疗方法”的情况下，临床试验的对照组使用安慰剂在伦理上是可接受的。通常在这种情况下，安慰剂比不干预更科学赫尔辛基宣言2001对第29节的补充说当不采用公认有效的干预，至多使受试者感到暂时的不适、或延迟症状的缓解时当采用一个公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，而使用安慰剂不会增加受试者任何严重的、或不可逆损害的风险2021/4/262729oftheWMADECLARATIONOFHELSINKIThebenefits,risks,burdensandeffectivenessofanewmethodshouldbetestedagainstthoseofthebestcurrentprophylactic,diagnostic,andtherapeuticmethods.Thisdoesnotexcludetheuseofplacebo,ornotreatment,instudieswherenoprovenprophylactic,diagnosticortherapeuticmethodexists对一种新的方法可能带来的好处、风险、负担和有效性的检验，应与当前最佳预防、诊断或治疗方法相对照来进行。在没有已证实的预防、诊断或治疗方法的一些研究中，也不排除使用安慰剂或不予治疗。2021/4/2628NOTEOFCLARIFICATIONONPARAGRAPH29oftheWMADECLARATIONOFHELSINKI

关于世界医学会赫尔辛基宣言第29节的说明（2001.10）TheWMAisconcernedthatparagraph29oftherevisedDeclarationofHelsinki(October2000)hasledtodiverseinterpretationsandpossibleconfusion.Itherebyreaffirmsitspositionthatextremecaremustbetakeninmakinguseofaplacebo-controlledtrialandthatingeneralthismethodologyshouldonlybeusedintheabsenceofexistingproventherapy.However,aplacebo-controlledtrialmaybeethicallyacceptable,evenifproventherapyisavailable,underthefollowingcircumstances:世界医学会关注到修正版的赫尔辛基宣言的第29节(2000年10月)引起了各样的解释和可能的误解。因此要在此重申其立场，在使用安慰剂对照试验时必须非常谨慎，通常这一方法仅当不存在已证实的治疗方法时方可使用。然而，即使有已证实的治疗方法，处于以下情况时，安慰剂对照试验在伦理上也是可接受的

2021/4/2629Whereforcompellingandscientificallysoundmethodologicalreasonsitsuseisnecessarytodeterminetheefficacyorsafetyofaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethod;or出于令人信服的、科学合理的方法学上的理由，为判定一个预防、诊断或治疗方法的有效性或安全性时必需使用安慰剂对照。或者Whereaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethodisbeinginvestigatedforaminorconditionandthepatientswhoreceiveplacebowillnotbesubjecttoanyadditionalriskofseriousorirreversibleharm.当研究的预防、诊断、或治疗方法用于一个较轻的病情，并且病人接受安慰剂不会有任何增加的严重或不可逆伤害的风险时2021/4/2630风险的分析区别试验风险与治疗风险分析试验风险易感人群分析常规治疗与安慰剂治疗结果的差别评估基础疾病可能造成的风险和并发症考虑潜在的不利结果能否被充分发现、预防和治疗2021/4/2631风险最小化设计：充分的研究安全措施1病例选择：排除对试验风险更敏感或更易受伤害的个体或群体合并用药：安慰剂对照允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗；根据已知的毒理试验结果或不良反应，制定合并用药的规定不平衡的随机：（如受试药与安慰剂的比例为2:1）能够降低风险加强安全性，并能使试验对受试者和/或研究者更具吸引力盲法：在试验过程中，受试者的病症可能会恶化，试验治疗可能产生不良反应，也可能罹患新的、与试验无关的疾病。建立紧急破盲机制，以便向经历这种困境的受试者提供适当的治疗提前终止试验标准：在试验开始时，建立提前终止试验的标准叠加设计（add-ondesign）：当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可采用叠加设计，在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂。问题是可能降低试验的敏感性。2021/4/2632风险最小化设计：充分的研究安全措施2监查：全过程监查，100%数据监查，人数与访视次数能满足试验质量要求临床试验的数据和安全监察：建立独立的临床试验数据和安全监察委员会，或指定一个人负责安全性监察，其职责保护受试者避免以往未知的不良反应避免不必要地长时间接受疗效较差的治疗（通过对有关效应的数据进行中期分析，以保证研究性治疗一旦被证明有效，试验就不再继续进行）应急能力：培训研究者应对紧急事件的能力2021/4/2633目录“证”的问题对照药物选择的问题探索性试验设计的问题2021/4/2634探索性临床试验目的探索试验药物目标适应病证主要效应指标及其作用强度有效剂量疗程2021/4/2635需要进行探索性临床试验的药物现代中药制剂其临床目标适应症，主要效应指标与作用强度，临床有效剂量均没有长期的临床使用经验可供借鉴传统中药制剂用于治疗现代疾病，缺乏科学评价基础2021/4/2636目标适应病症探索性研究设计技术依据现代中药制剂临床前药效学实验结果和文献资料参考处方组成来源药物的传统功用主治以及临床预试验资料设计试验药物的临床适应病症和效应指标，在Ⅱ期临床试验进行小样本的探索性研究2021/4/2637剂量-效应探索性研究设计技术依据现代中药制剂临床前药效和毒理实验结果Ⅰ期临床人体耐受性试验结果临床预试验结果文献资料并在可能的情况下参照人体血药浓度测定的结果设计Ⅱ期临床试验的不同剂量组2021/4/2638Ⅱa，Ⅱb阶段研究设计技术在精选的小范围人群中进行的对目标适应症与效应剂量进行早期研究根据Ⅱa阶段研究结果，调整研究设计，继续进行Ⅱb阶段的探索性研究依据Ⅱ期临床试验结果，进行Ⅲ期验证性试验2021/4/2639先导性临床试验设计技术1传统的个案研究传统的个案临床观察属经验性描述或评述，科学论证强度低治疗“成功”的正确性是有待质疑的可能会存在临床医生和病人期望值引起的主观偏差病人也可能为了取悦医生而表明病情有好转有些疾病的病情可能自愈或自然缓解对疾病的初始评估可能是在其发展的极期，病情会在以后的评估中减轻，即“向好转回归”2021/4/2640先导性临床试验设计技术2WHO个案研究（先导性临床研究）技术WHO“传统医学研究和评价方法指南”推荐的个案研究设计，将传统的临床观察方法与现代科学的研究与评价方法结合起来先导性临床试验（pilotstudy），即在设计策划正式的临床试验之前，对要研究的药物进行一个初步的评估设计类型包括简单的A-B时序设计，经典的A-B-A反转设计，替代治疗设计，多基线设计该设计应用的前提是治疗在较短时间能表现出最大效应，并且效应是短暂的，一旦治疗停止，则病情可逆。如果不是这种情况，则必须考虑成组设计个案研究的方法一般依赖于“A”阶段的稳定基线期。这意味着该研究方法不适宜对急性或易变的疾病状况进行研究，而适用于对具有稳定病症表现的慢性或复发性疾病的研究参考文献：中国临床药理学与治疗学2004年第9期2021/4/2641A-B时序设计AB2021/4/2642A-B-A反转设计ABA2021/4/2643实例1:※总生物碱的探索性临床试验目标疾病急性气管-支气管炎，单纯型慢性支气管炎中度、重度咳嗽主要效应指标止咳设计随机、盲法、安慰剂对照，add-ondesign，疗程3天结果试验组和对照组服药后咳嗽明显者分别占75.56%和77.27%咳嗽明显减轻者的减轻时间分别为19.55±18.57h、25.27±19.60h第3天咳嗽消失率分别为33.33%、36.36%咳嗽记分值平均等级分别下降3.53，4.162021/4/2644结论本次临床试验提示急性气管-支气管炎、单纯型慢性支气管炎中度及重度咳嗽少痰肺气上逆证患者，在头孢克洛缓释胶囊治疗基础上，※总生物碱制剂没有显示明显的止咳作用2021/4/2645抗生素基础治疗对止咳效应评价的影响支气管炎公认有效的治疗方法是抗生素消炎，辅以退热、止咳等对症治疗※总生物碱没有消炎作用，仅是止咳作用，属对症治疗。如果不采用公认有效的消炎治疗，仅使用对症治疗的止咳药物，不符合伦理道德原则但是，抗生素基础治疗确有可能掩盖※总生物碱的止咳效应。但是，抗生素治疗所产生的止咳效应是消炎后的间接效果，不是直接治疗结果。因此，抗生素可能对治疗3天后的止咳效应评价产生影响，对即刻止咳作用（服药后咳嗽明显减轻的时间）几乎没有影响临床试验结果提示，咳嗽明显减轻时间的中位数在15小时以上，试验药物没有显示出明显的即刻止咳效应2021/4/2646现代中药制剂剂量设计的依据※中提取总生物碱的制剂，属现代中药制剂，没有传统的临床经验可以借鉴，其剂量的设计只能根据药效学实验结果、研制者的临床应用经验和Ⅰ期临床耐受性试验推荐的安全剂量范围根据动物实验结果，本次临床试验的※总生物碱剂量低于与可待因相比的等效剂量。正是由于这个原因，试验方案没有选择可待因作为对照药物，而是选择安慰剂对照，希望能够在临床试验中显示出以往长期临床应用的剂量所产生的止咳效应但是，临床试验结果不支持预期的设想。那么能否加大剂量继续临床试验呢？专家认为，※与罂粟属同科植物，加大剂量必须要有充分的科学依据2021/4/2647关于选择其他适应病证的问题临床经验提示，※总生物碱对“秋燥咳嗽，夜间干咳无痰或少痰”有效，能否对该适应病证进行探索性临床试验？专家讨论认为：必须明确秋燥咳嗽相对应的疾病诊断。从该证侯推断，可能属于上呼吸道感染的咽性咳嗽研究者加大剂量对该病症观察治疗1例有效，但伴有明显的恶心、胃部不适、头昏等副作用。我们认为，如果更改适应病证，还应有更多资料判断该药风险与受益比2021/4/2648实例2:※总香豆素的探索性临床试验目标疾病原发性急性痛风性关节炎原发性高尿酸血症主要效应指标止痛（患者主观评价：11点疼痛程度数字等级量表；医生压痛的客观评价）降低血尿酸设计分层随机、盲法、剂量-效应、安慰剂对照，add-ondesign2021/4/2649结果血尿酸治疗2周及4周后，低剂量、高剂量治疗组血尿酸变化的差值与安慰剂组的差别无统计学意义（以基线、治疗后BUN/SCR比值为协变量血尿酸变化最小二乘估计均数的协方差分析），提示※总香豆素对原发性高尿酸血症无降低血尿酸的效应止痛治疗第5天后，患者对关节疼痛记分改善程度的评价，以及医生对关节压痛程度改善的评价均优于安慰剂，呈现一定的剂量-效应关系；但关节疼痛消失率和关节压痛消失率与安慰剂组的差别没有统计学意义※总香豆素对