药品行业-GMP变更控制

新版GMP变更控制变更控制概述变更的定义变更控制的目的变更控制的基本要求变更的分类变更控制的范围变更处理的流程变更文件的管理案例概述

实施GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。那么如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态，始终保持企业GMP实施的水平不下滑，能够达到最大限度地降低药品质量风险的目的呢?建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一。变更的定义

变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。

变更的定义变更控制涉及的方面如图所示。

变更控制的目的确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。

变更控制的基本要求1.应建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。2.应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。3.任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。变更控制的基本要求4.任何与药品质量或药品的验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变更影响的部门(如生产部、采购部、研发部、注册部、技术部、市场部等)评估、审核，申请部门制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有相应的完整记录。

变更的分类I类:次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变(不包括直接接触药品的部件材质)、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。变更的分类

Ⅱ类:中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。这类变更企业要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等。变更的分类

Ⅲ类:较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准。如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更，制剂处方、质量标准、药品有效期变更，直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更)，新增药品规格变更等。变更控制的范围

1.厂房的变更包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。变更控制的范围2.设备、设施的变更包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变(包括新增和报废)，直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。变更控制的范围

3.检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配备方法的变化，检验仪器型号的改变等。 在法定的检验方法(如药典检验方法)变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。变更控制的范围

4.质量标准的变更包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变等。在法定标准(如药典中的质量标准)变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。变更控制的范围5.生产处方工艺的变更包括辅料品种或数量(数量范围)、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。根据《药品注册管理办法»，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后(取得批件后)，在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产处方工艺。变更控制的范围6.物料供应商的变更包括化学原料药的生产商，化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。7.直接接触药品的包装材料的变更根据《药品注册管理办法»，该类变更需要由药品监管部门批准。变更控制的范围8.文件、记录的变更因文件较多，涉及面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。变更控制的范围9.其他可能影响产品质量的变更包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。变更控制的流程1变更申请2变更评估3变更审批4变更执行5变更执行确认步骤1：变更申请变更的发起原因研发纠正与预防措施过程控制审计结果风险管理创新。。。步骤1：变更申请变更申请的内容：变更申请部门、变更申请日期、变更项目、变更描述变更项目的描述现状变更理由变更实施方案介绍风险评估报告、财务评估报告（必要时）附件：变更项目的详细方案必要的技术报告步骤1：变更申请变更的级别微小变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。中度变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。重大变更：与注册法规相关的变更。步骤2：变更评估一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人，进行评估、审核，质量管理部门必须派人参与评估和审核。评估、审核的内容至少应包括:(1)对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请;(2)本部门的实施计划;(3)因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低;(4)注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门的备案或批准。步骤2：变更评估

必要时由质量管理部门组织相关的专家和部门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估，对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量管理部把否决意见反馈到申请部门;对于有必要变更的项目根据变更的类型、范围和内容提出具体要求，如变更属于主要变更应按照相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前的研究、准备工作，制订实施计划，包括分工、负责人和完成时间。步骤3：变更审批

在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人作出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。步骤4：变更执行

原则：未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更

步骤4：变更执行

对于受权人批准的变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。典型的准备、研究工作包括:(1)对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致;(2)工艺验证研究;(3)进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性作出比较;步骤4：变更执行(4)进行变更后产品的长期稳定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修订现有管理制度;(7)对员工进行培训。步骤5：变更执行确认(1)变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部。(2)实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。步骤5：变更执行确认(3)不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的变更，在实施计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。

步骤5：变更执行确认(4)对于需要到药品监督管理部门备案的，要由其事先批准的变更申请(补充申请)，在企业完成相应的研究工作，并在备案完成或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该授权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。变更文件的管理所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。第四节GMP偏差处理

内容为什么要建立偏差处理流程？GMP关于偏差偏差分类偏差处理流程偏差的调查什么要建立偏差处理流程非计划的事件不可避免发生潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件－偏差（物料生产厂家任何生产工艺的变更必须通知生产厂家，这样就可以根据其变更情况来改进我们生产工艺）建立控制系统来管理偏差及时报告，有能力评估影响，采取适当行动以降低风险其主要特点是不可预见和不可避免GMP关于偏差中国新版GMP–任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。–任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报GMP关于偏差–任何偏离生产指导或流程的偏差应尽可能避免。如果一旦发生，应由够资格的人以书面形式批准，适当时质量部门参与。–各个生产及过程控制活动应执行书面的生产和过程控制程序，在执行时进行记录。任何与书面程序的偏差应予记录并评估。偏差产生的范围1.文件的制定和执行方面2.物料接收、取样、储存、发放方面3.生产、检验过程的控制方面4.环境控制5.仪器设备校验6.清洁方面7.设备／设施／计算机及系统8.生产过程数据处理9.验证事宜10.其他偏差分类严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。偏差处理流程偏差处理的目的：确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。适用范围：适用于工厂所有涉及GMP执行的偏差。包括：原料，产品，工艺过程，程序，标准，厂房设施，环境控制，计量校准，验证过程等。42偏差的来源设备/设施停电；未对设备校验;以及对设备、设施、系统的环境和微生物监测结果超过标准.人员执行在生产运行的范围内程序,人员,实际要求或规程.如包括未在正确硬度压片,把软管放在地板上未执行程序.

文件与记录不规范的或不完整的记录.如在包装上印上不正确的标签号码,生产记录未填写完全产品/物料物料或成分不符合标准.43偏差处理步骤：1.偏差发现2.现场控制3.纠正制定与审批4.质量调查5.CAPA6.CAPA跟踪44步骤1：偏差发现偏差的发起：偏差发现部门偏差处理单45步骤1：偏差发现偏差的发现信息基本信息涉及偏差的物料、设备、产品的名称涉及偏差的物料、产品的编码与入库序号或批号偏差发生的日期、地点、时间偏差的发现人偏差发生的过程偏差涉及的物料的数量偏差过程的描述偏差的应急处理措施可能的原因46步骤1：偏差发现偏差信息的来源过程控制外来异物潜在污染包装材料缺陷计划的执行的延误校验与预防维修生产中断生产条件监测不合格物料存放文件缺陷人员差错47步骤2：现场控制现场控制的目的防止偏差的物料的误用防止偏差再次发生现场控制的对象涉及偏差的物料清场隔离标示质量状态控制涉及偏差的设备标示48步骤3：纠正的制定与审批纠正的目的:物料与成品的应急处理进行风险评估确定偏差严重等级决定是否进行质量调查49步骤3：纠正的制定与审批偏差的严重等级严重：违反法规违反GMP要求造成成品报废影响企业和产品形象重大影响最终成品质量，需要复验；违反GMP行为轻微不影响最终成品质量50步骤4：质量调查质量调查的目的查明偏差发生的原因为制定纠正措施与预防措施提供依据调查期限：30天（正常）51偏差调查信息文件信息相关文件调查过程采取措施调查结果相关文件/数据/卷宗调查情况原因的追查追查原因的类别采取的措施实际完成的数据52步骤5：CAPA制定和审批纠正、纠正措施：纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的处置，其目的是将缺陷事件改变为合格事件。纠正措施是“为消除已发现的缺陷或其他不期望情况的原因所采取的措施”。是针对产生的原因，其目的是消除缺陷项目原因防止类似不合格再次发生，具有持续改进的作用。预防措施“为消除确定潜在不合格及其原因”。是防止不合格发生的措施的需求。53步骤5：纠正措施与预防措施的制定和审批纠正措施与预防措施建议要确定缺陷项目事实；纠正已经发生的缺陷；找出其他类似的缺陷项目，能够举一反三；对缺陷项目产生的原因进行