中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南

中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南

定义慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)。临床表现

中位发病年龄在65岁左右，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状；80%以上患者有淋巴结肿大，50%的患者有轻到中度的脾脏肿大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患者可出现皮损；CLL易并发自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白试验阳性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血(AIHA)表现。少数合并免疫性血小板减少症(ITP)、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)；10%~15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病，最常见转化为大细胞淋巴瘤，称为Richter综合征；诊断标准

外周血B淋巴细胞计数5109/L，且3个月。B细胞<5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL；血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<55%；典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表达(dim)。白血病细胞限制性表达或轻链。备注：⑴B淋巴细胞<5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，诊断CLL；⑵免疫表型不典型CLL:sIgbright,CD20bright,CD23-/dimFMC7+,IHC检测CCND1或FISH检测t(11;14)诊断标准SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。诊断标准：淋巴结和/或脾、肝肿大；无骨髓浸润所致的血细胞减少；外周血B细胞<5×109/L。单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：B细胞克隆性异常；B淋巴细胞<5×109/L；无肝脾淋巴结肿大(所有淋巴结<1.5cm)；无贫血及血小板减少；无LPD的其他临床症状。根据免疫表型将分为二类：即CD5+MBL(CLL样表型)或CD5-MBL(非CLL样)。CLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLLB-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378分期：Rai和Binet分期系统Rai分期Binet分期危险分组生存期(年)0期.仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多

A期.<3个区域淋巴结肿大，Hb>100g/L，PLT>100×109/L低危14-17Ⅰ期.淋巴细胞增多伴淋巴结肿大B期.3个区域淋巴结肿大,Hb>100g/L，PLT>100×109/L中危5-7Ⅱ期.淋巴细胞增多伴肝和/或脾肿大Ⅲ期.淋巴细胞增多伴Hb<110g/LC期.Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴结区域累及多少高危2-3Ⅳ期.淋巴细胞增多伴PLT<100×109/L外周血淋巴细胞>15109/L(持续4周)和骨髓淋巴细胞40%淋巴结区包括：⑴头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。

[体检！！！]预后评估

预后良好预后不良DNA测序：IGHV

2%突变2%突变流式细胞术CD38ZAP70

30%

30%20%

20%预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12单纯del(13q)间期细胞遗传学(FISH)IGHV基因突变及其流式替代标志治疗前、换方案前重复FISH检查

鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病(PLL)毛细胞白血病(HCL)套细胞淋巴瘤(MCL) 脾边缘区淋巴瘤(SMZL)滤泡淋巴瘤(FL)

小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5109/L。鉴别诊断

形态学特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL

细胞大小小中中/大中小很小染色质成块致密疏松/棉絮状斑点状致密致密核仁无/小显著无无/小无无核形规则规则肾形切迹规则核裂细胞质甚少中丰富/绒毛中少甚少9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:07PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3鉴别诊断免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL积分3~50~201~20~20~1CD5++-/+阴性+++-CD23++-/+阴性-/+-/+-/+sIg弱表达强表达强表达强表达强表达强表达FMC7-/+++++++++++CD79b弱表达强表达中等表达强表达强表达强表达CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性鉴别诊断

FISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在无存在存在无del(11q)20%存在无存在存在无+1215%罕见罕见/无罕见无罕见del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见t(11;14)无存在无无t(14;18)无无无存在del(7q)/+3无无存在无治疗指征

符合下述任何一项即开始治疗。不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。巨脾(如左肋缘下6cm)或进行性或有症状的脾肿大。巨块型淋巴结肿大(如最长直径10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。治疗指征淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状。自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和/或血小板减少(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。至少存在下列一种疾病相关症状：－在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。－严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]。－无感染证据，发热38.0℃，≥2周。－无感染证据，夜间盗汗1个月。患者意愿。临床试验。治疗前检查评估：必需

治疗前必需进行全面评估的参数，初诊CLL患者必须进行以下检查项目：病史；体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小；体能状态：ECOG及疾病累积评分表(CIRS)评分；B症状：盗汗、发热、体重减轻；血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白等；骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因；HBV检测；如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查；育龄女性妊娠试验。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红计数和直接抗人球蛋白试验；治疗前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子库相关问题的讨论等。(下页具体)免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，AIHA?治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。生育和精子库相关问题的讨论等。对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET/CT以指导淋巴结活检的部位。治疗前检查评估-特殊情况需要

体能状态评分及疾病累积评分

改良疾病累积评分表(M-CIRS量表)累及系统评分(0～4)心脏_________高血压_________血管及血液系统_________呼吸系统_________眼耳鼻喉咽_________上消化道_________下消化道_________肝脏_________肾脏_________泌尿系统_________肌肉骨骼系统_________神经系统_________内分泌代谢_________精神心理________总分_______体能状态ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分：

0正常生活

1有症状，但不需卧床，生活可以自理

250%以上时间不需卧床，偶需照顾

350%以上时间需卧床，需特殊照顾

4卧床不起注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为5级：0：I级——没有损害1：II级——轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好2：III级——中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好3：IV级——重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差4：V级——致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。SalviF,etal.JAmGeriatrSoc,2008,56:1926初治患者一线治疗选择

需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗：无del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)细胞遗传学不明(未做FISH)：治疗同无del(17p)或del(11q)

无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受氟达拉滨等)苯丁酸氮芥泼尼松。环磷酰胺泼尼松。单用利妥昔单抗。皮质类固醇冲击疗法。无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐

≥70岁或存在严重伴随疾病70岁的患者苯丁酸氮芥±泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗利妥昔单抗FR(氟达拉滨＋利妥昔单抗)氟达拉滨<70岁≥70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)FRFC(氟达拉滨＋环磷酰胺)氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗伴del(17p)患者的治疗推荐FCRFRHDMP(大剂量甲泼尼龙)±利妥昔单抗。FC氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗无有效方案，推荐首选临床试验。伴del(11q)患者的治疗推荐≥70岁或存在严重伴随疾病的<70岁患者苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗减低剂量的FCR利妥昔单抗FR氟达拉滨伴del(11q)患者的治疗推荐<70岁或≥70岁但无严重伴随疾病(化学免疫治疗)FCRFC氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松复发难治患者的治疗选择

复发/难治患者，根据重复FISH检查结果、持续缓解时间、年龄及身体适应性分层治疗无del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)细胞遗传学不明(未做FISH)：治疗同无del(17p)或del(11q)

无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐持续缓解>2年：重复一线治疗方案。持续缓解<2年且年龄70岁化学免疫治疗：减低剂量的FCRHDMP±利妥昔单抗苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松剂量密集利妥昔单抗新鲜冰冻血浆＋利妥昔单抗无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐持续缓解<2年且年龄70岁或年龄70岁无严重伴随疾病：化学免疫治疗：FCR、CHOP±利妥昔单抗HyperCVAD±利妥昔单抗剂量调整的EPOCH±利妥昔单抗奥沙利铂＋氟达拉滨＋阿糖胞苷±利妥昔单抗。苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松CHOP：环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱+泼尼松HyperCVAD：环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋地塞米松与大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替伴del(17p)患者的治疗推荐CHOP±利妥昔单抗HyperCVAD±利妥昔单抗奥沙利铂＋氟达拉滨＋阿糖胞苷±利妥昔单抗大剂量甲泼尼龙±利妥昔单抗新鲜冰冻血浆＋利妥昔单抗苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松。伴del(11q)或细胞遗传学不明患者的治疗推荐同无del(17p)或del(11q)CLL患者的治疗方案维持治疗维持治疗：意义不明确。造血干细胞移植由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发具有p53基因异常的患者伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解Richter转化患者。

并发症治疗Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。支持治疗

CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持最低值IgG5g/L。每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。疗效标准-1参数CRPRPDA组淋巴结肿大肝肿大脾肿大PBALCBM反映肿瘤负荷无>1.5cm无无<4109/L增生正常,L<30%,无淋巴小结增生低下则为CRi缩小50%缩小50%缩小50%较基线降低50%增大50%增大50%增大50%较基线升高50%B组PLTHbANC反映造血系统(BM)>100109/L>110g/L>1.5109/L功能>100109/L或较基线升高50%>110g/L或较基线升高50%>1.5109/L或较基线升高>50%较基线降低50%(继发于CLL)较基线降低>20g/L(继发于CLL)

HallekM,etal.Blood,2008,111:5446疗效标准-2CR：符合所有标准，无疾病相关全身症状；CRi：符合CR，但骨髓恢复不完全；PR：2个A组+

1个B组标准；SD：无PD+未达到PR；PD：1个A组或1个B组标准。复发：患者达到CR或PR，6个月后PD。难治：治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后<6个月PD。微小残留病灶(MRD)：残存白血病细胞10-4。随访完成诱导治疗(一般6疗程)达CR/PR的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。应该特别注意出现免疫性血细胞减少症(AIHA、ITP)、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。主要参考文献NCCNv12011ESMOClinicalPracticeGuideline2010WHO2008IWCLLguideline20089、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。