治疗中枢神经退行性疾病药

治疗中枢神经退行性疾病药

2021/6/201中枢退行性疾病指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)2021/6/202帕金森病发病机制PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。分为原发性和继发性两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起。假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡黑质多巴胺能神经元上行纤维纹状体尾-壳核神经元（突触）DA脊髓前角运动神经元功能↓尾核胆碱能神经元尾-壳核神经元突触ACh脊髓前角运动神经元功能↑PD患者黑质病变减弱平衡失衡2021/6/203黑质多巴胺能神经元变性的原因？假说2：DA氧化－自由基学说DAMAOH2O2抗氧化系统（谷胱甘肽）清除氧化应激大量O2-·Fe2+（黑质）催化OH·（毒性↑）损害↓自由基↑神经元变性2021/6/204拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸→L-多巴→DA2021/6/205左旋多巴(levodopa)口服给药①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。2021/6/206临床应用1.治疗PD病：起病初期疗效更显著。①起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。左旋多巴(levodopa)2021/6/2072.治疗肝昏迷

使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多巴(levodopa)2021/6/208不良反应：因外周转变为多巴胺所致

左旋多巴(levodopa)1.胃肠道反应:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴亦可预防。2.心血管反应:30％在治疗初期出现直立性低血压（1）DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；（2）DA作用于动脉壁DAR，扩管；（3）DA作用于心脏βR，用相应的阻断药有效。2021/6/2093.长期反应：

左旋多巴(levodopa)运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；精神障碍；10－15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。2021/6/2010药物相互作用：

维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。左旋多巴(levodopa)2021/6/2011L-Dopa增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药：

卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。

心宁美：本品＋L-Dopa1:4或10。MAO-B选择性抑制药：

司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT2021/6/2012

溴隐亭：DA2受体激动药

激动黑质-纹状体通路DA2R（大剂量）

激动结节漏斗部DA2受体（小剂量）：减少催乳素和生长激素释放。临床应用:1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2.闭经或乳溢3.垂体瘤多巴胺受体激动药2021/6/2013促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）1.促进L-DOPA进入脑循环；2.增加多巴胺合成、释放，减少重摄取；3.抗胆碱作用（弱）；4.显效快、持续时间短；对肌肉强直、震颤、运动障碍的缓解作用较强；2021/6/2014胆碱受体阻断药代表药：苯海索（安坦）适应证：

轻症PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者

治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹

不良反应：与阿托品相似2021/6/2015老年性痴呆症老年性痴呆症：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。2021/6/2016组织学变化特征：

老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；Ach－R变性；

神经元数目减少。治疗以改善症状为主：

胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药

改善脑微循环药、钙拮抗药2021/6/2017胆碱酯酶抑制药他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程1－12个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲（HuperzineA）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。2021/6/2018脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。

用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。2021/6/2019改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱：α-R阻断药，扩管抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等。2021/6/2020钙拮抗药尼莫地平（Nimodipine)阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和VD。2021/6/20219、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2/3/20235:02:39PM11、人总是珍惜为得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。***Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。03-2月-2303-2月-23**03February202