离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药IonchannelsandCalciumchannelblockers2021/5/711.离子通道概论离子通道概念、特性、分类、生理功能。2.作用于离子通道的药物作用于钠通道的药物；作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通道开放药。

内容提要2021/5/72内容提要钙通道阻滞药钙通道阻滞药分类；钙通道阻滞药的作用机制；钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。2021/5/73教学基本要求掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。

2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。了解：作用于离子通道的药物。

2021/5/74第一节离子通道概论

离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。2021/5/75第一节离子通道概论一、离子通道研究简史1949年Cole和Marmont设计了电压钳技术。1955年，Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念。1976年Neher和Sakmann建立了膜片钳技术1991年，膜片钳技术的创始人荣获诺贝尔生物学奖。2021/5/76第一节离子通道概论二、离子通道的特性1.离子选择性

某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。2.门控特性离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的

开启和关闭过程称为门控（gating）。2021/5/77第一节离子通道概论三、离子通道的分类

1.电压门控离子通道（voltagegatedchannels）

2.配体门控离子通道（ligandgatedionchannels）

3.机械门控离子通道（mechanicallygatedionchannels）2021/5/78第一节离子通道概论1.钠通道钠通道（sodiumchannels）是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道，属电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。2021/5/79第一节离子通道概论2.钙通道钙通道（calciumchannels）在正常情况下为细胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。2021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:39:20PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711第一节离子通道概论

表21-1几种电压依赖性钙通道亚型特性注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉，神经作用持续时间长，激活电压高、电导较大维拉帕米，DHPs，Cd2+T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神经作用持续时间短，激活电压高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经2021/5/712第一节离子通道概论3.钾通道钾通道（potassiumchannel）是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。2021/5/713第一节离子通道概论3.钾通道钾通道按其电生理特性不同分为：（1）电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。（2）钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK）

和低（SK）电导钙依赖性钾通道3个亚型。（3）内向整流钾通道，包括内向整流钾通道

（KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰

胆碱激活的钾通道（KAch）。2021/5/714第一节离子通道概论4.氯通道氯通道（chloridechannels）存在于机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。2021/5/715第一节离子通道概论4.氯通道该通道还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁酸受体氯通道。2021/5/716第一节离子通道概论四、离子通道的生理功能1.决定细胞的兴奋性、不应性和传导性2.介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联3.调节血管平滑肌的舒缩活动4.参与细胞跨膜信号转导过程5.维持细胞正常形态和功能完整性2021/5/717第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。2021/5/718第二节作用于离子通道的药物二、作用于钾通道的药物1.钾通道阻滞药（potassiumchannelblockers,PCBs）2.钾通道开放药（potassiumchannelopeners,PCOs）2021/5/719第三节钙通道阻滞药

钙通道阻滞药（calciumchannelblockers），又称钙拮抗药（calciumantagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。2021/5/720第三节钙通道阻滞药一、钙通道阻滞药分类1.二氢吡啶类（dihydropyridines,DHPs）

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平

（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、

氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平

（nimodipine）等。2.苯并噻氮卓类（benzothiazepinesBTZs）

地尔硫卓（diltiazem）、克仑硫卓

（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。

2021/5/721第三节钙通道阻滞药一、钙通道阻滞药分类3.苯烷胺类（phenylalkylamines,PAAs）

维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。4.非选择性钙通道调节药

主要有普尼拉明（prenylamine）、苄普地尔

（bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟桂

嗪（flunarizine）等。2021/5/722第三节钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药的作用机制

L­-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。2021/5/723第三节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用】1．对心肌的作用（1）负性肌力作用（2）负性频率和负性传导作用

2021/5/724第三节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用】2．对平滑肌的作用（1）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要

舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状

血管较为敏感。脑血管也较敏感，尼莫地平舒

张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道

阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于

治疗外周血管痉挛性疾病。

2021/5/725第三节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用】2．对平滑肌的作用（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的

松弛作用较为明显，较剂量也能松弛胃肠道、

输尿管及子宫平滑肌。2021/5/726第三节钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用【药理作用】3．抗动脉粥样硬化作用。4．对红细胞和血小板结构与功能的影响

钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷

对红细胞的损伤。钙通道阻滞药抑制对血小板

活化具有抑制作用。2021/5/727第三节钙通道阻滞药负性肌力负性频率冠脉扩张外周血管扩张维拉帕米硝苯地平地尔硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三种钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：＋～＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）2021/5/728第三节钙通道阻滞药【体内过程】

钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%～90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。2021/5/729第三节钙通道阻滞药吸收生物利用度产生作用时间t1/2

分布

消除维拉帕米硝苯地平地尔硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70％~90％（口服）20％~35%45％~70%40％~65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3~4h90％与血浆蛋白结合90％与血浆蛋白结合70％~80％与血浆蛋白结合70％肾脏排出；15%胃肠道消除肝脏代谢80%原药及代谢产物由尿排出肝脏灭活后由粪便排出表21-3三种钙通道阻滞药的药代动力学参数2021/