EFGRM+脑转移治疗进展讲座

EGFR突变阳性NSCLC

脑转移治疗进展

NSCLC脑转移治疗现状所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1尤其在腺癌患者中2约10%的NSCLC患者初诊时合并有BM约20~40%的晚期患者在疾病的某个阶段会出现BMEGFR突变的患者:44%(BM和LM)NSCLC脑转移患者的生存状况:严重影响患者的生活质量1预后非常差,缺乏非常有效的治疗方法2目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物,EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效31.NCCNNSCLCguideline2013.v2.2.ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.3.SoffiettiR,etal.CurrOpinOncol2012;24:679–86.脑转移瘤患者的分级与预后单纯对症治疗,中位生存仅4周积极治疗后生存期可明显延长,但预后仍非常差脑转移瘤GPA分级(2008)临床特征分值00.51.0年龄>6050-59<50KPS<7070-8090-100颅外转移有--无脑转移个数>32-31根据GPAmOS(月)0-1=31.5-2=5.52.5-3=9.43.5-4=14.8NSCLC脑转移瘤的主要治疗方法治疗方式MST(月)有症状/不治疗1单纯激素+姑息治疗2-3全脑放疗(30Gy/10次)±激素4手术+术后全脑放疗9-10立体定向放疗(SRS)+全脑放疗7化疗?分子靶向治疗:手术/SRS+TBRT(EGFR-TKI)12.9-15.9基因分型的模式下脑转移的预后RNA=eassociatedsarcomaMST=mediansurvivaltime来自美国2006-2014年2186例NSCLC/新诊断BM针对不同基因突变OS回顾性分析对比1985年-2005年

和2006-2014年期间:使用SRS和WBRT的比例变化:仅SRS比例从:22%增加至50%仅WBRT比例从42%减少至22%PaulW.IntJRadiatOncolBiolPhys.2016,96(2):406-13驱动基因时代,NSCLC脑转移瘤治疗模式

发生了变迁,存在多种选择脑转移瘤病人驱动基因的检测结果脑转移瘤病灶的大小和多寡脑转移瘤诊断时有无症状在选择靶向药物联合应用前,进行基因检测至为重要!还要考虑既往治疗经过和病人的意愿TKI等靶向药物问世前

WBRT+/-SRS是主要治疗方法TKI等靶向药物时代,对于NSCLCEGFR等驱动基因突变脑转移瘤患者,治疗的模式已经面临多种选择,从三个层面考虑:EGFR突变阳性NSCLC脑转移处理策略化疗?TKI?TKI与放疗同步?TKIvs放疗??新药探索血脑屏障与脑转移化疗脑转移瘤化疗的整体疗效差单药化疗客观缓解率不到10%,中位OS4.5-7.7月联合化疗客观缓解率约30%,中位OS4-8月脑转移瘤化疗效果不佳的原因绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好,可以一定程度透过血脑屏障,对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感周细胞内皮细胞星形胶质细胞基底膜主动外排运输亲脂性扩散NatRevCancer.2011;11(5):352-63化疗在肺癌脑转移的治疗效果有限首诊出现无症状脑转移的NSCLC,含铂化疗方案颅内客观缓解率为23-50%化疗药物颅内外颅外客观缓解率相似,提示与药物本身活性有关,而与血脑屏障通过率无关ZimmermannS,etalCancerTreatRev2014;40:716-22脑转移NSCLC的全身治疗选择应基于药物对于肿瘤的敏感性而不是理论上的血脑屏障通过率作者N肿瘤类型既往治疗治疗脑RR(%)MST(月)Cortesetal.[19]26NSCLC无顺铂/紫杉醇/长春瑞滨或吉西他滨385Fujitaetal.[21]30NSCLC无顺铂/异环磷酰胺/伊立替康5012.7Cottoetal.[23]31NSCLC无顺铂/福莫司汀234Minottietal.[20]23NSCLC无顺铂/替尼泊苷355Bernardoetal.[24]22NSCLC无卡铂/长春瑞滨/吉西他滨457Franciosietal.[22]43NSCLC无顺铂/依托泊苷378Robinetetal.[25]76NSCLC无顺铂/长春瑞滨27NABarlesietal.[26]43NSCLC无顺铂/培美曲塞41.97.4Bailonetal.[27]26NSCLC无卡铂/培美曲塞309.1EGFR突变阳性NSCLC脑转移处理策略化疗?TKI?TKI与放疗同步?TKIvs放疗??新药探索9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。16:30:4416:30:4416:302/3/20234:30:44PM11、人总是珍惜为得到。2月-2316:30:4416:30Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。16:30:4416:30:4416:30Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2月-232月-2316:30:4416:30:44February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:44下午16:30:442月-2315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/316:30:4416:30:4403February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:30:44下午4:30下午16:30:442月-23烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。

茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！鼠模型中显示,脑转移瘤直径>0.5mm,体积>0.2mm3时血脑屏障通透性增加肿瘤大小影响血脑屏障的改变脑转移导致血脑屏障的破坏脑转移瘤长大后,瘤组织药浓度更接近血药浓度FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.EGFR-TKI在脑脊液中的浓度1.日本京都大学医学院2.日本京都大学医学院3.北京协和医院4.浙江省肿瘤医院

5.浙江省肿瘤医院6.华西医院1.TogashiY.CancerChemotherPharmacol.2012Sep;70(3):399-405;

2.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;3.ZhaoJ,CancerChemotherPharmacol.2016Dec;78(6):1305-1310.Epub2016Oct21.;4.FangL,CancerChemotherPharmacol.2015Oct;76(4):873-7.5.FanYun.CancerChemotherPharmacol(2015)76:517–523.6.ZhaoLLungcancer

2016Jun;96:93-100EGFR突变的NSCLC无症状脑转移瘤

单独TKI治疗病人可以获益6.6月15.9月前瞻性开放性II期临床研究,纳入28例无症状或症状控制的EGFR突变的脑转移患者,接受单药TKI治疗主要终点:RR;次要终点:PFS,OS,无局部治疗生存期,安全性数据ORR83%,DCR93.0%一线、二线都有获益SJParketal./LungCancer77(2012)556–560YLwu,AnnOncol,2013,24:993-999无症状NSCLC脑转移瘤,单用TKI疗效比较ALK-TKI治疗有效率似不及EGFR-TKI有效率高AnticancerResearch,2015,35:5797-5806AZD3759,CNS可穿透性EGFR抑制剂治疗

NSCLC脑转移和脑膜转移数据,

I期研究BLOOMAZD3759剂量递增序列主要入组标准:EGFR19缺失或L858R突变至少接受过一线EGFR-TKI和化疗非脑膜转移,至少有一个可测量的颅内或颅外病灶脑膜转移,CSF细胞学确认Myung-JuAhn,etal.2016ASCO9003.剂量扩展阶段软脑膜转移未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗脑转移未经EGFR-TKI治疗奥希替尼160mgQDNSCLC

LM曾EGFR-TKI治疗队列1：EGFRmNSCLCLM，有颅外稳定病灶，N=21(最新报告)队列2：T790M+NSCLCLM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20(仍在入组)AZD3759剂量递增队列150mgBID队列2100mgBID队列3200mgBID队列4300mgBID队列5500mgBID200或300mgBIDAZD3759抗肿瘤活性I期临床试验

良好的颅内抗肿瘤活性

11例接受≥50mgBID剂量的患者到脑部(靶病灶)肿瘤退缩,研究者评估3例PR(确认)和3例PR(未确认).可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩,研究者评估为PR(未确认)大部分患者在剂量达到并超过200mgBID时出现脑内肿瘤减小YangJC,etal.2016ASCOAbstract9002.奥希替尼治疗脑膜转移活性,

I期研究BLOOM的更新报道奥希替尼序列1主要入组标准:原发晚期或转移性NSCLC,EGFR19缺失或L858R突变经CSF细胞诊断为脑膜转移,至少1个MRI发现的脑膜转移病变颅外疾病稳定之前接受过EGFR-TKI治疗PS0-2JamesChih-HsinYang,etal.2016ASCO9002.AZD3759剂量递增队列150mgBID队列2100mgBID队列3200mgBID队列4300mgBID队列5500mgBID200or300mgBID剂量扩展阶段软脑膜转移软脑膜转移未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗脑转移未经EGFR-TKI治疗奥希替尼160mgQDNSCLC

LM曾EGFR-TKI治疗队列1：EGFRmNSCLCLM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告）队列2：T790M+NSCLCLM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20（仍在入组）奥希替尼治疗脑膜转移活性JamesChih-HsinYang,etal.2016ASCO9002.MRI影像学最佳颅内疗效n(%)N=21确认未确认缓解7(33)1(5)疾病稳定9(43)2(10)早期撤除2(10)012345678910111213月xxxxxxx患者160mgQD80mgQD(减量)CSFT790M阳性剂量中断确认的CSF清除中止治疗确认为颅内LM缓解的患者(n=7)1.TheOttawaHospitalCancerCentre,UniversityofOttawa,Ottawa,Canada;2.UniversityHealthNetwork,PrincessMargaretCancerCentre,Toronto,Canada;3.SamsungMedicalCenter,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea;4.UCSanDiegoHealth,MooresCancerCenter,California,USA;5.SantaMariadellaMisericordiaHospital,AziendaOspedalieradiPerugia,Perugia,Italy;6.EuropeanInstituteofOncology,Milan,Italy;7.VallD'HebronInstituteofOncology,Barcelona,Spain;8.IstitutoNazionaleTumoridiNapoli,Naples,Italy;9.AstraZeneca,Cambridge,UK;10.AstraZeneca,Macclesfield,UK;11.KinkiUniversityFacultyofMedicine,Osaka-Sayama,Japan;12.LoweCenterforThoracicOncology,Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;13.CancerResearchCenter,NationalTaiwanUniversity,Taipei,TaiwanGlenwoodGoss1,FrancesAShepherd2,Myung-JuAhn3,LyudmilaBazhenova4,LucioCrinò5,FilippoDeMarinis6,EnriquetaFelip7,AlessandroMorabito8,RachelHodge9,MireilleCantarini10,TetsuyaMitsudomi11,PasiAJänne12,JamesChih-HsinYang13临床前和临床数据支持奥西替尼的CNS渗透率,和对脑转移的有效性在此列入了AURAextensionandAURA2两项II期临床研究里预设了脑转移亚组的合并分析数据奥希替尼治疗T790M阳性患者CNS缓解率:

来自两项II期研究合并数据n=78不可测量的脑转移n=50≥1脑部转移灶EGFR突变阳性NSCLC脑转移处理策略化疗?TKI?TKI与放疗同步?TKIvs放疗??新药探索EGFR突变与脑转移瘤放疗疗效的关系对WBRT的反应,RR:EGFRmtvsEGFRwt=80%vs46%结论:EGFR突变状态是判断肺癌脑转移放疗疗效的独立预后因素(台湾)Lee,etal.RadioOncol,2012,7:181EGFR-TKI在体内外均证实有放疗增敏的作用放疗能够帮助打开血脑屏障

ANTICANCERRESEARCH35:5797-5806(2015).

JClinOncol28:4434-4440,2010.HumBrainMapp32:1206-1219,2011.ClinLungCancer11:176-181,2010.BrJCancer100:291-297,2009.NSCLC患者脑转移治疗：吉非替尼联合全脑放疗（WBRT）中国患者研究疗效ORR（%）PFS(月）OS(月）前瞻性N=21吉非替尼+WBRT811013回顾性N=90吉非替尼+WBRT64.410.623.4吉非替尼26.76.5714.8吉非替尼联合WBRT相比单药吉非替尼显著延长生存时间并提高客观缓解率既往未予TKI治疗的EGFR突变NSCLC无症状

脑转移瘤的放射治疗—回顾性研究96例无症状EGFR突变的NSCLC脑转移瘤患者,39例接受一线脑RT,24例接受延迟脑RT,34例未接受脑RT中位随访26月,2年生存率40.6%,多因素分析表明,脑RT的开始时间与OS无明显相关脑转移瘤为唯一转移灶者,延迟脑RT者的OS优于其他两组病人Liuetal.RadiationOncology,2015,10:118回顾性分析提示延迟放疗可能导致

突变NSCLC伴脑转移患者OS下降ALK+EGFR+KimberlyL.Johung,etal.JCO2016.WilliamJ.Magnuson,etal..InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics2016.脑转移瘤放射治疗与TKI治疗的比较低质量的证据提示,一线脑局部放疗+TKI优于TKI单独使用最佳联合模式有待前瞻性评估研究年份研究类型N治疗疗效终点OlmezI,etal.2010回顾性分析8WBRT:37.5Gy/15f,40Gy/20for35Gy/14f厄洛替尼:150mg/d,3周-12月6名随访患者:3人PR,2人SD,1人PDLindJS,etal.2009I期单臂11WBRT:30Gy/10f厄洛替尼:4名患者100mg/d;7名患者150mg/d(放疗前一周开始,放疗期间持续,之后维持)随访7名患者:5人PR,2人SDZhuangH,etal.2012II期23+31WBRT:30Gy/10f;厄洛替尼:150mg/d直至WBRT后1月脑部ORR:95.7%;脑部mLPFS:9月;mPFS:7.3月WeishJW,etal.2013II期40WBRT:35Gy/14f厄洛替尼:150mg/d【放疗前一周开始(6天),放疗期间持续,之后维持】脑部ORR:86%;mOS:11.8月LeeSM,etal.2014II期40+40WBRT:20Gy/5f厄洛替尼:100mg/d直至WBRT后疾病进展(放疗同时给药)mnPFS:1.6月;mOS:2.9mvs.3.4mInt.J.Cancer.2103;133(10):2277–2283.JNatlCancerInst.2014Jul16;106(7).EGFR-TKIs同步WBRT临床试验汇总SRS后＋WBRT未能改善OS作者病人数n随机入组局控率％OS(ms)颅脑原因死亡Aoyama132SRS+WBRT917.519.3SRS72.5822.8Kocher199SRS+WBRT8110.928SRS6910.744临床研究表明:全脑放疗提高了NSCLC脑转移瘤的局控率,但未能改善总体生存(OS),反衬全身治疗的重要性FrontiersOncol,2014,sep,15局部治疗WBRT前的检测WBRT后神经认知/QOL结果QOL结果总体颅内控制(WBRTv无)Patchelletal1998手术NRNRNR82%v30%(1年时)Aoyamaetal2006SRSMMSE无差异NR53%v24%(1年时)Changetal2010SRS满电后的神经认知功能与QOL(FACT-BR)WBRT更差无差异73%v27%(1年时)Kocheretal2011SRS或手术没有专门的检测WBRT更差52%v22%(1年时)WBRT获益的局限性下述四项临床试验,WBRT组1年颅内局控率明显优于未行WBRT组有文献报道,WBRT+SRS补量照射后,部分病人出现后期脑功能损伤由于评价方法不统一,故WBRT对脑功能的影响结论不一JCO,2013,31,11-13EGFR突变阳性NSCLC脑转移处理策略化疗?TKI?TKI与放疗同步?TKIvs放疗??新药探索Yi-longWu1,Jin-JiYang1,Cai-cunZhou2,Ji-fengFeng3,SunLu4,YongSong5,ChengHuang6,GangWu7,LiZhang8,YingCheng9,Cheng-pingHu10,Gong-yanChen11,LiZhang12,Xiao-qingLiu13,Hong-HongYan1,Fen-laiTan14,Yi-ShengHuang11.GuagndongGeneralHospital;2.ShanghaiPulmonaryhospital;3.JiangsuCancerhospital;4.ShanghaiChesthospital;5.NanjingGeneralhospital;6.FujianProvincialCancerhospital;7.UnionHospitalTongjimedicalcollegeHuazhongUniversityofScienceandTechnology;8.SUNYAT-SENUniversityCancerCenter;9.JilinProvincialCancerhospital;10.XiangyahospitalCentralSouthUniversity;11.HarbinMedicalUniversityCancerhospital;12.PekingUnionMedicalCollegehospital13.The307thHospitalofMilitaryChinesePeople'sLiberationArmy;14.BettapharmaZhejiang;China

BRAIN:一项全脑放疗联合化疗对比埃克替尼治疗EGFR突变脑转移NSCLC患者的三期临床试验(CTONG1201)

研究设计(NCT01724801)iPFS主要终点:

颅内无进展生存(iPFS)次要终点:

无进展生存(PFS)

颅内客观缓解率(iORR);总生存(OS)

安全性和耐受性颅内颅内、颅外PDPDPD颅外颅内颅外PFSOSYi-longWu,CTONG1201,2016,WCLCPlenary4570伴脑转移的晚期NSCLC患者EGFR突变且未接受过EGFRTKIs治疗脑转移灶≧318-75岁期望寿命≧12周ECOGPS评分0-1铂类-培美曲塞(n=140)培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5或顺铂75mg/m2q3w

最多6个周期可选培美曲塞维持治疗埃克替尼125mgtidR1:1主要终点:PFS(研究者评估RECISTv1.1)次要终点OSORRDORDCR肿瘤缩小独立评估委员会(BICR)评估PFS安全和毒性选择交叉补充:允许化疗组在BICR确诊进展后揭盲到奥希替尼组接受治疗全脑放疗30GY/3GY/10F±化疗埃克替尼+化疗全脑放疗+埃克替尼/化疗埃克替尼125mgtid生存随访患者基本特征*1例患者没有PS评分；非腺癌包括2例鳞癌和1例大细胞癌结果变量埃克替尼n(%)(N=85)全脑放疗±化疗n(%)(N=73)P性别(男性/女性)32/53(37.6/62.4)32/41(43.8/56.2)0.430年龄[中位(范围)]57(33～75)58(27～75)0.667ECOG体力状态评分*(0/1)10/75(11.8/8.2)10/62(13.9/86.1)0.691吸烟(吸烟者/不吸烟者)27/58(31.8/68.2)19/54(26.0/74.0)0.429组织类型(非腺癌#/腺癌)2/83(2.4/97.6)3/70(4.1/95.9)0.663EGFR

突变0.21419外显子突变45(52.9)48(65.8)21外显子突变(L858R)36(42.4)21(28.8)罕见突变4(4.7)4(5.5)脑转移症状(有/无)13/72(15.3/84.7)13/60(17.8/82.2)0.671治疗线数(一线/二线)76/9(89.4/10.6)69/4(94.5/5.5)0.244Yi-longWu,CTONG1201,2016,WCLCPlenary4570主要终点：iPFS次要终点：PFS

埃克替尼更佳WBI更佳结论BRAIN(CTONG1201)研究是首个对EGFRTKI与全脑放疗比较的三期临床试验EGFR-TKIs可提高携带EGFR突变的脑转移NSCLC患者的iPFS和PFSEGFR-TKIs优于全脑放疗±化疗,可获得更好的ORR和DCREGFR-TKIs应该用于携带EGFR突变的脑转移NSCLC患者的一线治疗如何评判脑转移患者的有效一个临床试验应该包括综合的评估,包括传统的结果(如影像的缓解,总生存)和患者主观或客观的评估(如中枢神经系统功能,生活质量,虽然OS是主要终点,但其它也是独立的因素HRQOL=health-relatedqualityoflife.Presentedby:NancyULinLancetOncol2013;14:e407–16WBRT对认知功能是否有影响?第一个随机对照研究(N=58):SRS+WBRT

vs.SRS;主要终点:治疗4个月后言语学习能力(测验:HopkinsVerbalLearningTest-Revised,HVLT-R).治疗4个月后言语学习能力显著下降(贝叶斯后验概率)p(A＞B):贝叶斯概率,SRS+WBRT治疗组神经认知情况显著恶化比例高于SRS治疗组.1年CNS无复发率(%)ChangEL,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1037-44.SRS+WBRT(n=11)SRS(n=20)p(A＞B)总记忆52%24%96%延迟记忆22%6%86%延迟认知11%0%86%XRDong…GangWu.IntJRadiatBiol2014Nov26:1-36.水迷宫实验显示照射组与对照组相比,到达平台的时间和路径明显延长,提示受照射组小鼠的大脑认知功能受到损害3周C57BL/6J小鼠,接受10Gy全脑照射,建立放射性脑损伤模型实验结果-Morris水迷宫实验

RadiatRes.2015;183(1):82-93RadiatRes.2016Oct;186(4):345-359.ActaPharmacolSin.2015;36(11):1288-99XRDong…GangWu.IntJRadiatBiol2014Nov26:1-36.TongF…XRDong&GangWu.MoleNeuro,2015,Dec15柯里拉京可以减轻放疗引起的脑损伤,延长小鼠的生存免疫荧光显示照射后海马齿状回小胶质细胞激活,并且与TNF-α共表达,表示激活的小胶质细胞可产生致炎因子MMSE量表评估项目放疗前放疗后P

表达能力3±03±0

注意力和计算能力2.879±0.24913.125±0.23940.48

记忆力2.485±0.13142.063±0.170.0581

MMSE总分26.70±0.465626.50±0.45640.7641MOCA量表视空间/执行功能3.030±0.31833.313±0.33810.5469

注意力和计算能力5.091±0.25515.125±0.27200.9276

语言2.182±0.15361.938±0.21350.3603

抽象能力1.697±0.11911.438±0.20350.2816

记忆力2.424±0.29201.500±0.31600.0382*

MOCA总分22.97±0.878522.00±1.1470.5070SDS量表SDS总分39.16±1.50735.43±2.2010.174SAS量表SAS总分32.58±0.951333.93±1.0890.3561本中心的数据