分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用精品课件

分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗

抗CD20单抗抗CD22单抗

抗CD52单抗

抗CD30单抗

放射免疫治疗

I131－抗CD20抗体钇90－抗CD20抗体其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂蛋白酶体抑制剂m-TOR抑制剂地尼白介素IL-2R维甲酸类抗血管生成治疗

2分子靶向药物的关键问题1234特异性，仅在肿瘤细胞中表达

表达稳定均一、不产生分泌型抗原

参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节

结合后不会出现明显的脱落靶抗原的选择3抗CD20单抗

Rituximab：首个用于临床研究最广泛、最深入

作用机制ADCCCDC促凋亡与化疗药物协同作用4淋巴瘤治疗新抗体5靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来6惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展7

滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题

FL自然病程8～10年，III/IV期多见晚期患者仍然无法治愈复发/缓解交替对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短可发生转化

100-80-60-40-20-0-------- 0 2 4 6 8 10 12时间(年)缓解率%1sttreatment3rd2nd4thGallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470–1480.8

患者

(%)1987–19961976–19861960–1975

年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存9利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL

三个治疗方案长期随访结果研究方案随访时间中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(预估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未达到:29月(p0.0001)(预估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)31.Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.3502.HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-323.HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:42PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/31GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2006研究组试验患者诱导治疗维持vs观察无病生存时间SAKK35/98PhaseIII初治/复发美罗华EFS↑1223月

ECOG1496PhaseIII初治CVPPFS↑1561月EORTC20981PhaseIII复发CHOP±RPFS↑1552月利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势12GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23PD退出

随机利妥昔单抗维持治疗组

(375mg/m2

每2月1次，共4次)滤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔单抗(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR观察组评估

(第12周)SAKK35/98研究:利妥昔单抗诱导治疗后

利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案13SAKK35/98研究的最新结果:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FLGhielminiM,etal.ASCO2009.Abstract85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrsSinceStartofTreatment00910中位随访时间:9.4年12ProlongedStandard25%inprolongedarmstillinremissionat8yrs(P=.0007)中位无事件生存时间延长11月

P=0.000714人源化CD20单抗Veltuzumab治疗难治/复发性NHL的I/II期临床研究N=82（FL55例，其他27例)中位先前治疗疗程：2含美罗华治疗方案：1个方案49例，2个以上方案24例Veltuzumab耐受性良好，未见III-IV度毒性Veltuzumab对难治/复发FLORR44%，CR27%；对MZLORR83%，CR33%；对DLBCLPR43%Veltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究JClinOncol2009,27:3346-3353.15苯达莫司丁-美罗华(B-R)vsCHOP-R苯达莫司汀-美罗华CHOP-美罗华滤泡性华氏巨球蛋白血症边缘区小淋巴细胞套细胞RStiLNHL1-2003苯达莫司汀90mg/m2

d1,2+美罗华d1,每四周为一周期，最多进行6周期.CHOP-R,每三周为一周期，最多进行6周期.(RummeletalASH2009Abs#405)16

各亚型的无进展生存期(PFS)01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0滤泡p=0,0281套细胞p=0,0146边缘区p=0.6210华氏巨球蛋白血症B-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024(RummeletalASH2009Abs#405)17抗CD22单抗VC2C2C2C2C2C2NC60%－80％的B-NHL细胞表达CD22滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区B细胞性淋巴瘤高表达CD22Anti-CD22与CD22结合后迅速内在化Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗

18抗CD22单抗

复发滤泡性淋巴瘤剂量组总有效率（CR＋PR）中位TTP360mg/m243％23.7月480mg/m227％弥漫大B细胞淋巴瘤240mg/m233％8.1月360mg/m215％480mg/m220％EpratuzumabI/II期临床试验结果19抗CD52单抗CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞表达CD52水平：T-PLL＞B-CLL＞正常B细胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性IgG1型单抗20抗CD52单抗抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用FDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐药的CLL的一线治疗，可单独使用Alemtuzumab单独用于CLL疗效优于瘤可宁等化疗药21德国CLL2H研究德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究静脉用抗CD52单抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉滨耐药CLL患者ORR33%，中位OS16m；但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对17p-和TP53突变CLL患者疗效不佳109例患者入组，103例接受Alemtuzumab治疗，第一阶段（46例）剂量爬升，第二阶段（57例）修订剂量JClinOncol2009,27:3994-400122ORR34%,CR4%,PR30%,SD38%,PD24%中位随访时间37.9个月，中位OS19.1个月，PFS7.7个月，TTTF5.6个月35例有效患者的中位缓解时间是13.7个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注射等效且安全与化疗不同的是，Alemtuzumab可克服VH突变状态、TP53突变、17p-和11q-对CLL患者预后的不良影响JClinOncol2009,27:3994-400123放射免疫治疗用于淋巴瘤24I131-抗CD20抗体（Bexxar）用于治疗低度恶性淋巴瘤，ORR97％，CR63％（48/68），3年PFS68％，血液学毒性轻Y90-抗CD20抗体（Zevalin）对侵袭性NHLORR67％，对低度恶性NHLORR82％。亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI.与美罗华比较，主要不良反应为4度血小板减少（10％）和中性粒细胞减少（28％）。放射免疫治疗用于淋巴瘤25蛋白酶体抑制剂蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性

26VERTICAL研究：VBR治疗复发/难治性FL背景：苯达莫司汀的剂量递增：50、70、90mg/m2/d；MTD未达到推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90mg/m2主要终点：评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBR）治疗复发或难治性FL的CR率次要终点：ORR(CR+部分缓解[PR])、无进展生存时间(PFS)、以及缓解持续时间(DOR)评价VBR的安全性和耐受性Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation27研究者评价的VBR最佳疗效最佳疗效末次既往治疗(N=63)VBR

(N=59)ORR,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为177天；11例(17%)患者仍在治疗中Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation28不良事件n,(%)N=63所有AE63(100)3级AE44(70)药物相关性AE63(100)3级38(60)严重AE20(32)造成停药的AE12(19)治疗期间死亡1例(2%)8(13%)例患者因为疾病进展而退出研究VBR对于包括既往多次治疗过的患者（46%≥3种既往治疗）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation29硼替佐米联合CVP-R治疗初治FL患者方案：III/IVFL患者接受最多8个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱（最大2mg）、泼尼松和利妥昔单抗在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗终点：CR/CRu3-4级神经毒性的发生率结果：入选了95例患者，中位年龄56.6岁CVP-R的耐受性好：无1例患者出现4级神经毒性，只有6例患者出现3级神经毒性5例患者出现3-4级贫血；3例患者出现3-4级血小板减少Sehnetal.ASH2009;Abs40730中期分析：CVP-R的疗效结论：CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-R的III期研究结果HRCR/Cru47%95%CI36.4%-58.5%PR37%—ORR84.6%76.6%-96.6%SD5/78—PD7/78—Sehnetal.ASH2009;Abs40778/95例患者可以评价治疗疗效，58.6%患者接受了利妥昔单抗的维持治疗31弥漫大B细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展32弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存预测CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率

(%)33利妥昔单抗联合化疗改善DLBCL患者生存

R-CHOPCHOPP值GELA研究

n=399CR76%63%0.00057年OS53%36%0.0004aaIPI2-37年OS42%28%0.02MInT研究n=824CR81%67%0.033年OS93%84%0.00013年EFS79%59%＜0.0001CoiffierB,etal.JCO,2007,25(18S):8009PfreundschuhM,etal.LancetOncol,2006,7:379-91

34利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗GELALNH-98.5研究的7年随访结果35利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗36抗CD30单抗CD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点嵌合性CD30单抗SGN-30及人源化CD30单抗MDX-60治疗耐药性HD、ALCL和其他CD30+淋巴瘤的I/II期临床试验正在进行中37VEGF抗体贝伐单抗

Bevacizumab联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的Ⅱ期临床研究：N=13，CR38％，ORR85％，1年PFS77％血清VEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者Bevacizumab和Rituximab的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性Ⅲ期RCTMAIN研究结果令人期待LeukLymphoma,2006,47:998-100538多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOP、CHOP-14、CHOEP或ACVBP均优于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正在NIH进行随机临床试验R-CHOP21和R-CHOP14等效因50%NF-KB调节子的突变，活化B细胞型的-DLBCL类型加上硼替佐米可能有效

[K.Dunleavy,Blood113:6069-76;2009]弥漫大B细胞淋巴瘤:什么才是最佳化疗方案?CHOP不再是标准治疗方案39

套细胞淋巴瘤（MCLMostChallengingLymphoma

）分子靶向治疗进展40套细胞淋巴瘤治疗现状兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈，中位生存时间3年，5年PFS11%，5年OS27%缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（ASCT、HyperCVAD）复发/难治性MCL仍需要新的药物来提高疗效、改善生存41DFSP=0.31osP=0.93LenzG,etal.JClinOncol,2005,23:1984-1992R-CHOP未明显提高MCL的总生存

42PINNACLE:研究设计II期前瞻、开放、单组临床试验美国、英国、德国35个中心硼替佐米

1.3mg/m2ivday1,4,8,11/21复发难治MCLCRorCru最初评估后，延续治疗4个疗程PRorSD延续治疗最长17个疗程PD停止本方案治疗评

估Goyetal.JCO2006;24:24:4867-487443PINNACLE结论PINNACLE证实了硼替佐米对复发/难治性MCL的有效性起效快缓解时间长（CR/CRu:13.5月）亚组分析：对难治MCL和既往2次化疗无效的患者也有活性毒性：可预测、可控制，与MM近似Goyetal.JCO2006;24:24:4867-48742006年12月8日FDA批准：硼替佐米二线治疗MCL2009年1月9日SFDA批准：硼替佐米二线治疗MCL44N=16,中位年龄67(48to75)岁之前治疗中位数为3(1-6)Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)治疗复发难治套细胞淋巴瘤患者Drachet,al.,ASH2007(Abstract2578)ORR=69%(11例/16例);CR=38%(6例,其中5例PET阴性);PR5例缓解程度与无进展生存(PFS)相关：

CR患者有更长的PFS结果45结论Drachet,al.,ASH2007(Abstract2578)BORID方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效副作用可以预见处理获得CR是使疾病得到持久控制的重要因素需要进一步评价该方案Bortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID方案)治疗复发难治套细胞淋巴瘤46Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治疗初治MCLWisconsinOncologyNetwork背景/理论依据强化联合化疗方案R-hyperCVAD/R-MA缓解率较高,但是毒性显著，不推荐给老年患者；一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗ModifiedR-hyperCVAD诱导后Rituximab维持：CR64%，mPFS37mo目的在ModifiedR-hyperCVAD诱导方案中加入Bortezomib会提高CR率吗？评价VcRCVAD方案的安全性和有效性Kahlet,al.,ASH2008(Abstract265)47结果30例患者可评价：90%ORR及77%CR;18-m随访:18-mPFS及OS分别是73%和97%3级周围神经病变:第一组5/7,第二组3/7，第三组1/16VcR-CVAD方案总缓解率和完全缓解率高与之前的R-CVAD研究方案相比，加入Bortezomib提高了完全缓解率是否提高的完全缓解率能延长PFS及OS需要更长期的随访

结论Kahlet,al.,ASH2008(Abstract265)Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治疗初治MCLWisconsinOncologyNetwork48Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C方案)治疗初治老年MCL老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗(如R-hyperCVAD/R-MA)中获益;之前的研究方案VAD+Chlorambucil±Rituximab在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/毒性比(efficacy/toxicityratio)在此方案中用Bortezomib代替Vincristine能提高疗效吗?背景/理论依据目的Gressinet,al.,ASH2008(Abstract1575)49结果中位年龄71(66-80岁);14例患者可评价仅4个疗程后，77%ORR(3例CRPET阴性,7例PR包括3例PET阴性)RiPAD+C方案有疗效较好的疗效/毒性比RiPAD+C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供选择的治疗方案结论Gressinet,al.,ASH2008(Abstract1575)Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C方案)治疗初治老年MCL50哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

51Temsirolimus(TEMSR)治疗复治的MCL患者，175mg每周1次，连用3周后改75mg每周1次，结果ORR22%，中位OS10.9个月,中位PFS4.8个月Everolimus(RAD001)治疗19例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，ORR47%，中位PFS7.2个月在另一项RAD001治疗37例复发难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的研究中，20例DLBCL的ORR35%;14治疗MCL的ORR29%，全部患者的中位PFS3.1个月目前临床前研究和临床资料都显示，mTOR抑制剂有广阔的应用前景哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

52小分子抗血管生成抑制剂Kaufmann等应用利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗16例难治复发的MCL，ORR81％，CR31％,中位PFS20.4月，3年0S75％，发生2例血栓形成和1例4度中性粒细胞减少一项Lenalidomide单药治疗复发难治惰性NHL的Ⅱ期临床研究：ORR23％，CR7％，中位PFS4.4个月，毒性可耐受另一项Lenalidomide单药治疗复发难治侵袭性NHL临床研究：ORR35％，CR/Cru12％，中位PFS4个月,毒性可耐受53T细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展5455

已在临床应用的T细胞淋巴瘤靶向药物阿仑单抗（Alemtuzumab,抗CD52）组蛋白乙酰化酶抑制剂(SAHAetc)蛋白酶体抑制剂(硼替佐米etc)m-TOR抑制剂（RAD-001etc）地尼白介素IL-2R（Dinileukindiftitox）维甲酸类抗血管生成治疗(来那度胺VEGF抗体etc)56

未来的主要研究任务深入研究与淋巴瘤分类相关的细胞生物学和分子遗传学改变进一步寻找新的分子靶点，开发新类型的靶向治疗药物寻找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究疗效预测和预后因子，实行个体化治疗探索靶向治疗联合细胞毒药物和其他治疗方法的合理搭配和应用开展我国的多中心随机对照研究，为恶性淋巴瘤的循证医学研究作出新贡献57无限风光在险峰！58Formoreinformationonthisimportantclinicaltopic,goonlineto:59中山大学肿瘤医院欢迎您的交流和指导！609、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2