ARB与卒中危险因素管理

ARB与卒中危险因素管理科素亚王馨楠内容4卒中的危险因素123不同国家卒中二级预防用药比对ARB应用于卒中预防的临床证据卒中的发病率及危害性全国病例700万每年新发病例250万每年死于卒中150万中国脑卒中占总死因第一位每12秒有一个中国人发生卒中每21秒有一个中国人死于卒中2010中国高血压防治指南卒中危险因素不可干预的危险因素年龄性别低出生体重种族遗传因素证据充分的可干预危险因素高血压吸烟糖尿病血脂异常心房颤动其他心脏疾病无症状的颈动脉狭窄镰状细胞病绝经后激素疗法口服避孕药（OC）的应用饮食与营养缺乏体力活动肥胖和体脂分布尚未充分证实或可干预的潜在危险因素偏头痛代谢综合征饮酒药物滥用睡眠呼吸障碍高同型半胱氨酸血症脂蛋白α升高高凝状态感染和炎症/content/42/2/517.short1)JAMA,19912)BrMedJ,19853)Lancet,19974)JHypertens,19965)JHypertens,19986)HypertensRes,2000USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH622.5412.91616我国和日本人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍我国发生卒中的危险因素有40-50%归于高血压王薇，赵冬，刘静，等;中华内科杂志,2004,43:730-734高血压是脑卒中和TIA的主要危险因素

亚洲高血压患者是卒中高发人群LVH:脑卒中的危险因素VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.3530252015105035302520151050024681012024681012心电图超声心动图LVH+LVH+P=0.0001P=0.0001LVH-LVH-LVH-LVH+LVH-LVH+2.040.730.571.50随访年随访年脑血管事件累计发生率%脑血管事件每百人年发生率32103210尿酸升高与卒中独立相关

一项对16项随机临床试验进行的meta分析，共纳入238,449例成人，试图探查高尿酸血症与卒中发生率、致死率的关系。Kim研究：不同临床试验中高尿酸血症与卒中发生率的相对风险比（RR）对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血症令卒中发生风险升高47%。47%SeoYoungKimetal.ArthritisRheum.2009;61(7):885–892.内容卒中的危险因素123不同国家卒中二级预防用药比对ARB应用于卒中预防的临床证据2011年ESC年会公布：PURE研究PURE

(ProspectiveUrbanRuralEpidemiology)研究17个高中低收入国家

628个城市及农村社区153,996例35-70岁成人历时7年（2003.1-2009.12）

目的：评估有冠心病或卒中病史的患者心血管病二级预防药物(抗血小板药、BB、ACEI或ARB、他汀)的使用情况Lancet2011;378:1231–43不同收入国家卒中二级预防降压药使用情况高收入国家中高收入国家中低收入国家低收入国家Lancet2011;378:1231–43不同地区卒中二级预防降压药使用情况北美欧洲(323)南美(428)中国(872)马来西亚(193)非洲(91)南亚(316)中东(69)Lancet2011;378:1231–43内容4卒中的危险因素123不同国家卒中二级预防用药比对ARB应用于卒中预防的临床证据意向性治疗

科素亚100mg

降低致死/非致死性卒中氯沙坦阿替洛尔校正后的风险下降24·9%,p=0·001未校正的风险下降25·8%,p=0.0006发生首次事件的患者比例(%)

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30364248546066月BDahlofetal.Lancet2002;359:995-100325%VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.ARB降低卒中发生的作用优于ACEI对直接比较ARB与ACEI心血管保护作用8个大型临床研究进行Meta分析，49924名患者中1273例发生卒中；预防卒中发生，ARB优于ACEI(比值比0.92,p=0.037)；JournalofHypertension2008,26:1282–1289卒中二级预防：MOSES研究背景及假设研究背景：PROGRESS研究是ACEI与安慰剂在高血压患者卒中二级预防中进行比较的研究，ACEI组卒中降低28%。但尚无不同降压药在卒中二级预防中比较的研究。假设：在高血压卒中患者中，在降压程度相同的情况下，依普沙坦较尼莫地平降低心、脑血管事件发病率和死亡率。选择这两种药物是由于大量的沙坦已被证实具有脑保护作用，而尼莫地平在Syst-Eur中证实可减少新发卒中和痴呆。JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.MOSES研究降压疗效血压(mmHg)160-140-120-100-80-60-036361218243648月周SBPDBP依普沙坦尼群地平137/81136/80JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.1405例患有高血压病及2年内发生过1次卒中或TIA的患者随机分为依普沙坦和尼群地平组。MOSES-卒中和TIA复发150-

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0-02505001000125015001750天事件数依普沙坦750尼群地平依普沙坦降低危险性25%(p=0.02)JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.两组间血压降幅相似的情况下，依普沙坦组总的卒中和TIA复发事件较少（发病密度比（incidencedensityratio，IDR）0.75,95%CI0.58-0.97）主要终点事件也显著减少（包括死亡、心血管事件、脑血管事件）IDR0.79,95%CI0.66-0.96.MOSES研究结果——主要终点随访期间两组主要终点事件发生例数IDR=0.79，95%CI:0.66-0.96，P=0.014JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.MOSES研究结果——次要终点JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.降压幅度与心脑血管事件降低的关系MRLawBMJ2009;338:b1665迄今最大规模有关降压试验的Meta分析，纳入了1966-2007年完成的147项随机临床试验，共计958,000例患者降低冠心病事件和卒中的百分比(%)治疗中收缩压降低情况（mmHg）70-7960-6950-5970-7960-6950-59冠心病卒中0102030406080冠心病事件卒中事件五类降压药标准剂量降压幅度相当BMJ.2003Jun28;326(7404):1427.荟萃了涉及噻嗪类利尿剂、β阻滞剂、ACEI、ARB、CCB五类降压药的354个随机、双盲、安慰剂对照研究，40,000名患者。五类降压药具有相似的血压降幅标准剂量时平均SBP降9.1mmHg，DBP降5.5mmHg五大类药物单药降压幅度相当MRLawetal,BMJ2003;326;1427-doi:10.1136荟萃了涉及噻嗪类利尿剂、β阻滞剂、ACEI、ARB、CCB五类降压药的354个随机、双盲、安慰剂对照研究，40,000名患者。血压在154/97mmHg时，五类降压药物标准剂量下，平均血压降幅为9.1/5.5mmHg不同降压药物对LVH逆转的影响Klingbeil,etal.AmJMed2003(*)indicatesP<0.05versusbeta-blockers,(†)indicatesP<0.01versusbeta-blockers科素亚100mg

有效减少高血压患者房颤复发房颤复发比例%使用不同药物剂量房颤复发比例FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–505mg50mg10mg100mg15mg150mg科素亚100mg

降低合并房颤者卒中的风险DalhöfBetal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress;Berlin,Germany;August31–September4,2002.Poster2163.校正后风险下降49%,P=0.018

发生首次事件的患者比例(%)0642301218243648546066事件（月）阿替洛尔氯沙坦2025151050致死和非致死性卒中49%科素亚100mg

ICARUS:逆转颈动脉肥厚氯沙坦(n=19)阿替洛尔(n=20)内膜-中膜截面积的变化（%）-7.9%-1.7%P＜0.05Olsenetal:unpublisheddata.-9-8-7-6-5-4-3-2-10第3年较基线的变化ARBvs.CCB减少

高血压高危患者新发糖尿病比例

研究背景：CASE-J研究（theCandesartanAntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapan）证实，在3.2年随访期间，ARB坎地沙坦与CCB氨氯地平在高血压高危患者中心血管事件发生率无差别，但ARB组新发糖尿病比例显著降低，假设延长随访时间，两组结果是否会有不同？2232人同意参与延长的3年研究。HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.CASE-JEx研究血压控制情况13575HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.CASE-JEx研究

首要终点：心血管事件发生率ARBCCBHypertensionResearch(2011)34,1295-1301.ARBCCBCASE-JEx研究

ARB较CCB降低新发糖尿病29%ARBCCB29%HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.ARBCCBARB对肥胖者减少新发糖尿病更明显ARBCCBHypertensionResearch(2011)34,1295-1301.不同降压药与HTN患者痛风发病相对风险

利尿剂BBCCBACEI氯沙坦氯沙坦以外的ARBRR值汇总了2000-2007年英国普通医疗实践研究数据库，24768例年龄为20-79岁的成年痛风患者，50000例随机配对对照组样本。旨在研究高血压患者中应用降压药物与痛风发生风险之间的独立相关性。BMJ.2012Jan12;344:d8190.doi:10.1136/bmj.d8190.氯沙坦通过阻断URAT1抑制尿酸吸收監修：鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授久留一郎

URAT1阻断→阻断尿酸重吸收尿酸重吸收URAT1尿酸排出尿酸尿細管細胞肾小管氯沙坦尿酸重吸收肾小管上皮细胞EnomotoSetal.Nature2002;417(6887):447-52.使用ARB降低卒中严重程度回顾性分析1968名首发急性脑梗塞住院的患者，采用改良的Ranke评分（mRS）评估卒中严重程度及预后，以评判卒中前应用抗高血压药对卒中严重程度及预后的影响。JournalofHypertension2010,28:575–581.严重卒中（mRS3-6分）的百分比P<0.01P<0.01使用ARB与卒中预后的关系Journal

ofHypertension2010,28:575–581.预后好（mRS≤2分）占ARB或非ARB组的百分比P=0.029内容卒中的危险因素123不同国家卒中二级预防用药比对ARB应用于卒中预防的临床证据RAS系统的组成成分ACEIsARBN.S.Kalupahana&N.Moustaid-Moussaobesityreviews.2011Oct.312009年6月Stroke：

抗高血压治疗与卒中预防：ARB优于其他降压药物吗？

结论：抗高血压治疗保护患者预防卒中及卒中再发非常有效。即使单纯降压效应即是脑血管保护的最重要因素，而既往研究及荟萃分析均提示：在所有抗高血压药物类别中，ARB比其他药物更具保护作用。这种保护作用的可能解释包括对其他心血管危险因素和器官损害（左室及心房重构）的益处，但AT2激活后介导的直接神经保护作用也很重要。TherAdvCardiovascDis.2009Jun;3(3):197-204小结高血压、高脂血症、房颤、左室肥厚、高尿酸血症、糖尿病等为卒中的可控危险因素AngⅡ在高血压、动脉粥样硬化、房颤、左室肥厚、胰岛素抵抗等方面扮演不良角色ARB全面干预卒中可控危险因素科素亚100mg强效平稳持久降压，减少新发房颤，逆转左室肥厚，减少尿酸吸收科素亚100mg降低致死/非致死性卒中达25%，降低合并房颤患者卒中风险达49%ThankYou!ARB和ACEI的区别ACEI：(-)AngⅠ转换成AngⅡ(-)缓激肽降解ARB：(-)AngⅡ与AT1R结合(+)AngⅡ与AT2R结合部分AngⅡ是由组织蛋白酶和糜酶途径从血管紧张素原转化而来，特别是在局部RAS中，此途径不能被ACEI抑制1ARB能带来更充分的RAS阻断和双重保护N.S.Kalupahana&N.Moustaid-Moussaobesityreviews.2011Oct.31AngⅡ——直接与间接的靶器官损伤血管紧张素II死亡↓ 肾小球滤过率下降

蛋白尿/白蛋白尿

肾小球硬化↑ 醛固酮增多肾衰左室肥大纤维化重塑凋亡血管收缩血管肥大内皮功能障碍动脉硬化卒中高血压血栓心律失常心衰心梗AT1

受体血管的重塑破坏血脑屏障

AngⅡ可透过区域AngⅡ不能透过区域脑内存在循环来源及局部生成的AngⅡMichael.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010.50:439-65.血管紧张素作用途径

生理作用AngⅡ破坏盐负荷自发性高血压脑卒中大鼠的血脑屏障

高盐饮食高盐饮食+高盐饮食+AngⅡ灌注AngⅡ灌注+ARBShokeiKim-Mitsuyama,etal.Stroke2005,36:1077-1082.血脑屏障破坏后的染料渗漏AngⅡ介导的脑内过氧化物生成增加显微照片显示大脑皮层及海马区AngⅡ灌注