阿尔茨海默病（AD）诊疗2023版

阿尔茨海默病（AD）诊疗2023版一：定义：俗称老年性痴呆，由阿尔兹海默首次并报道的表现为进行性认知功能下降（可伴有日常生活能力下降以及精神症状）的一种神经变性疾病。二：病因及发病机制：①是一种神经退行性疾病，与大脑皮层神经元老化变性相关，由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果：典型组织病理学改变为：脑内淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结，多种学说试图解释这一改变，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布学说、tau蛋白学说、神经血管假说等，最终脑神经细胞慢慢萎缩甚至死亡或细胞间信号传递出现异常导致记忆、语言、计算、行为等认知功能障碍。②危险因素（虽不直接致病但会增加患病风险）：年龄增长：此病不是正常衰老表现，但随着年龄增长患病率逐年增加。阳性家族史：一级亲属（父母或兄弟姐妹）患病，则本人患病风险增高。唐氏综合征（又称21-三体综合征、先天愚型，21号染色体异常导致的染色体病，主要特征是智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多发畸形）：阿尔茨海默病在唐氏患者出现时间比普通人早10~20年。轻度认知障碍：指记忆力或其它思维能力衰退程度大于年龄预期，可正常社交或工作，但进展为痴呆风险显著增加。轻度认知障碍记忆认知受损时更有可能进展为阿尔茨海默病。既往头部外伤：头部受过严重创伤人患病风险更大。慢性病：高血压、高胆固醇、2型糖尿病、肥胖等慢性病可能增加患病风险。不良生活方式：缺乏锻炼、吸烟或二手烟、睡眠不足、高脂饮食、久坐不动等不良生活习惯增加患病风险。低教育水平和较少的社交：低教育水平（低于高中教育水平）可能是危险因素。积极参与社交活动可降低风险。三：临床表现：1：临床特点：隐匿起病且持续性发展；表现为认知功能减退（记忆减退是核心症状/随记忆障碍恶化出现其他并发症状）；同时可伴神经精神症状。2：AD分3阶段：AD临床前阶段（病理生理在出现临床症状前15～20年就开始）、AD轻度认知障碍、AD痴呆阶段。主要区别在于生活能力是否下降。轻度认知障碍阶段（不影响日常生活能力）：记忆力轻度受损；学习和保存新知识能力下降；其他如注意力、执行能力、语言能力、视空间能力可轻度受损，但不影响日常生活能力。。痴呆阶段（传统意义上的阿尔茨海默病/据日常生活能力下降程度分轻、中、重三期）：①轻度痴呆：记忆力下降（健忘症），现事易忘（将日常所做事和常用物品遗忘），往事清楚，随后远期记忆减退（对发生已久事及人物遗忘）。部分出现视空间障碍（不熟悉地方易迷路）。随着时间延长言语能力下降（少语且找不到合适词汇而词不达意）。对生疏和复杂事物易焦虑和消极情绪，表现出人格方面障碍，如不清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。②中度痴呆：记忆障碍继续加重；工作、学习新知识和社会接触能力减退，原已掌握知识和技巧明显衰退；逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复、计算力下降（算错账）；明显视空间障碍，熟悉环境也易迷路甚至家中找不到自己房间；可失语、失用、失认等;有些出现癫痫、强直-少动综合征；常伴明显行为和精神异常，性格内向者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，性格外向者变得沉默寡言，对任何事提不起兴趣；出现人格改变，甚至有丧失羞耻感（随地大小便等）行为。③重度痴呆：上述各项症状逐渐加重；日常生活无法安排，不知道应该先买菜还是先做饭，做菜的时候先放油还是先放盐；晚期伴随精神症状（幻觉/错觉/情感障碍）和行为人格异常（行为处事）的改变，比如被盗妄想、被出轨妄想、被害妄想、幻觉容易激惹，容易发脾气，出现行为怪癖、偷盗、翻东西、捡垃圾、幼稚行为等现象；情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项，如穿衣、进食；终日无语而卧床，与外界（包括亲友）逐渐丧失接触能力；四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍；常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。四：诊断：1：排除性诊断标准：1984年NINCDS-ADRDA协会标准，为排除性诊断标准，包括三方面：①首先符合痴呆标准；②痴呆发生发展符合AD特征：隐匿起病、缓慢进行性恶化；③排除其他原因导致痴呆。2011年NIA-AA协会标准：进一步强调了AD疾病过程连续性，将AD分3阶段：AD临床前阶段（病理生理在出现临床症状前15～20年就开始）、AD源性轻度认知障碍、AD痴呆阶段。将AD的诊断时机大大前移。2：AD生物标志物诊断标准：2007年国际工作组(IWG)推出NINCDS-ADRDA标准修订版，即IWG-1诊断标准：打破了AD排除性诊断模式，将生物标志物纳入诊断。2014年IWG-2标准：首次将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物。脑脊液β-淀粉样蛋白和tau、淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像(PET)和AD致病基因携带为AD的诊断标志物，而脑结构磁共振成像(MRI)和2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)PET为AD进展标志物。此外IWG-2诊断标准还对非典型AD和混合性AD的诊断标准做了详细的描述。其中，不典型AD包括后部变异型AD(后皮质萎缩)、少词变异型AD(logopenic失语)、额部变异型AD及Down综合征变异型AD。不典型AD诊断标准见表1。3：诊断标准评价及推荐：①评价：以病理检查为金标准的研究发现NINCDS-ADRDA标准很可能AD(probableAD)的敏感度较高（83%～98%）特异度为69%。IWG-1特异度为93%～100%，但敏感度只有68%。在一个队列中，NIA-AA标准诊断很可能AD的诊断特异度为95.2%，敏感度为65.6%。由此可见，由于纳入了诊断标志物，新一代的AD诊断标准极大提高了AD诊断的特异度，但在诊断的敏感度方面与NINCDS-ADRDA标准相比无明显改善。②推荐：临床AD诊断可依据1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD诊断标准进行诊断。有条件进行AD分子影像检查和脑脊液检测时，可依据2011版NIA-AA或2014版IWG-2诊断标准进行AD诊断。应提高对不典型AD的诊断意识。五：治疗：尚无特效药能治愈或逆转疾病进程，只能减轻症状和延缓病情发展，应早发现治疗，治疗以对症支持为主。（一）：药物对症治疗：1：改善认知功能:①胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)：增加突触间隙乙酰胆碱含量，加强突触传递，治疗轻中度AD一线药物，包括卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲，前三种对轻中度改善认知功能、总体印象和日常生活能力疗效确切。多项研究显示多奈哌齐、卡巴拉汀对中重度AD也有效。尽早使用效果更好，对轻度效果优于中度，可延缓认知障碍衰退进程，且与疗程呈正比。此外ChEIs对精神症状也有改善作用，多奈哌齐、卡巴拉汀对轻中度、中重度AD的早期精神行为异常治疗有效。一项研究提示卡巴拉汀改善中重度AD精神症状效果较多奈哌齐好，而多奈哌齐耐受性较卡巴拉汀好。不良反应包括：腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕等。多奈哌齐以腹泻常见。卡巴拉汀呕吐常见，少见眩晕。加兰他敏常见食欲下降，少见眩晕。ChEIs有明显量效关系，剂量增高疗效增加，但易不良反应。荟萃分析发现轻中度A者10mg/d多奈哌齐治疗效果显著优于5mg/d。另研究提示多奈哌齐23mg/d组可改善较重AD者整体认知状况，尤其对语言和视空间功能改善明显，但恶心、呕吐、眩晕等相关不良事件略高于10mg组。卡巴拉汀透皮贴剂和多奈哌齐口崩片改变了给药途径，增加了AD患者服药依从性，不同程度上降低药物不良反应。10cm2的卡巴拉汀透皮贴剂(又名：利斯的明)与12mg的胶囊基本等效但胃肠反应较小，轻中度和重度AD作为卡巴拉汀透皮贴剂治疗的适应证已获得FDA批准。卡巴拉汀贴剂疗效也存在剂量依赖性，15cm2贴剂治疗AD患者48周，患者工具性日常生活能力改善效果优于10cm2剂量组，同时也有很好的耐受性。另研究显示重度AD者15cm2卡巴拉汀贴剂对认知功能改善效果优于5cm2。现有四种ChEIs因作用机制和药物活性的差异，支持ChEIs药物间转换治疗，如使用一种药物治疗无效或因不良反应不能耐受时，换用其他ChEIs，仍可能获得一定疗效[38](Ⅰ级证据)，已有临床研究报道多奈哌齐治疗无效或不能耐受不良反应停药的患者，换用卡巴拉汀继续治疗仍有效。加兰他敏无效换用卡巴拉汀治疗，仍可获得疗效。②兴奋性氨基酸受体拮抗剂：为另一类一线药物。盐酸美金刚是第一个用于中重度痴呆治疗药，美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体，具有调节谷氨酸活性的作用；标准剂量美金刚(20mg/d)治疗中重度AD可改善认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状。选择性改善一些关键认知域障碍如：记忆、定向力（指一个人对时间、地点、人物以及自身状态的认识能力，前者为对周围环境定向力，后者为对自我定向力）、语言、视空间能力、精神行为障碍。研究显示美金刚(10～20mg/d)24周可显著减缓AD患者从中度向重度的进程，有效防治全面功能和认知功能的衰退。对中重度AD患者妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用，显著改善行为障碍，使患者发生激越风险降低：使用美金刚后抗精神类药物使用量显著降低；相比ChEIs可显著稳定抗精神类药物的处方量；美金刚可作为激越与焦虑的一线治疗药物。不同程度AD患者对美金刚治疗均有较好耐受性。少数出现恶心、腹泻、眩晕、激越的不良反应。美金刚与ChEIs作用机制不同，两者在治疗中可联合应用：治疗中重度AD有效改善认知及日常生活能力，且与单独使用ChEI相比，并不增加不良反应发生率。相比ChEI单药治疗，美金刚联合ChEI治疗可延缓中重度AD患者的认知与功能降低，降低入住养老院的风险，这些获益随治疗时间的延长而增加。联合治疗可降低显著临床恶化的发生率，同时具有良好的安全性与耐受性。相比美金刚单药治疗，美金刚联合多奈哌齐可抑制中重度AD患者前额叶区的脑血流量下降，改善患者的总体认知功能与痴呆精神和行为症状，从而降低看护者的护理负担。明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐ChEIs与美金刚联合使用。③中药及其他治疗药物：中药：研究认为银杏叶提取物(EGb761)对AD、多发梗死性痴呆和轻度认知障碍(MCI)治疗有效，可改善认知功能、日常生活能力及痴呆相关症状，对缓解淡漠、焦虑、易激惹、抑郁、谵妄等精神症状有效，可延缓病程；此外还有其他散在中药防治AD报道。仍都需前瞻性研究进一步验证。其它药物：研究显示具有神经保护和神经修复剂脑蛋白水解物的对轻中度AD患者认知功能和总体临床印象有显著改善。具有神经保护的代谢增强剂奥拉西坦对于延缓老年人脑功能衰退和提高信息处理能力有效。荟萃分析提示没有充足的证据证实吡拉西坦对AD有效。研究中曾认为抗氧化剂维生素E可以延迟AD患者发病的进程，但结论尚待探讨。与抗氧化剂相似非甾体类抗炎药降低AD发病危险的研究结果也存在争议。广泛使用的尼麦角林、尼莫地平、司来吉兰等药没有足够的循证医学证据证实上述药物对改善AD临床症状有效，但作为ChEIs、兴奋性氨基酸受体拮抗剂的协同辅助用药治疗AD可能有益。推荐：与患者交代治疗益处和可能风险后，可适当选用银杏叶、脑蛋白水解物、奥拉西坦或吡拉西坦等作为AD患者的协同辅助治疗药物。2：控制精神症状：许多在疾病某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等，可予抗抑郁药物和抗精神病药物，前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、喹硫平等。使用原则是：低剂量起始/缓慢增量/尽量使用最小有效剂量/治疗个体化/注意药物间的相互作用。3：其它并发症的支持治疗：阿尔茨海默病病程约为5~10年，少数超过10年，重度常多因营养不良、肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症而死亡，故应预防并发症给予加强支持和对症治疗。（二）：非药物治疗措施：1：处于阿尔茨海默病痴呆前阶段者：宜饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼、认知康复训练结合起来延缓认知功能下降。地中海饮食：南欧地中海周边各国以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主饮食风格，可减少患心脏病/保护脑血管免受损伤，降低罹患心脏病、中风、认知障碍如阿尔茨海默病的风险。饮食结构：①

以种类丰富植物食品为基础，包括大量水果、蔬菜、土豆、五谷杂粮、豆类、坚果、种子。②食物加工尽量简单（选用当地应季新鲜蔬果）避免微量元素和抗氧化成分损失。③烹饪时用植物油（含不饱和脂肪酸）代替动物油（含饱和脂肪酸）以及各种人造黄油，尤其提倡橄榄油；脂肪占膳食总能量最多35%，饱和脂肪酸只占不到7%~8%；④适量吃一些奶酪、酸奶类乳制品，最好选低脂或脱脂的；⑤每周吃两次鱼或禽类食品（鱼类营养更好）；⑥一周吃不多于7个鸡蛋，包括各种烹饪方式（也有建议不多于4个）；⑦用新鲜水果代替甜品、甜食、蜂蜜、糕点类食品；⑧每月最多吃几次红肉，总量不超过7到9两(340到450克)，且尽量选瘦肉；⑨适量饮用红酒，最好餐时饮，避免空腹。男性每天不超两杯，女性不超一杯。⑩除平衡膳食结构外，地中海式饮食还强调适量原则，健康生活方式，乐观生活态度，每天坚持运动。2：痴呆患者日常生活管理和家庭照料：①日常生活管理：健康的生活方式可以促进整体健康，并可能在维持认知健康方面发挥作用。锻炼：定期锻炼是治疗计划的重要组成部分。每天散步等活动有助于改善情绪，保持关节、肌肉和心脏的健康。运动还能促进睡眠，防止便秘。患有阿尔茨海默病的人如果走路有困难，仍然可以使用固定自行车或参加与椅子相关的一些运动。营养：患有老年痴呆症的人可能会忘记吃饭及喝水，导致营养不良、脱水和便秘。家属应提醒并帮助患者按时进食。社交活动：经常进行社交活动可以帮助患者保留某些能力。做一些有意义和令人愉快的事情对阿尔茨海默病患者的整体健康