第五期：低血糖症诊治-苏恒

低血糖症的诊治PP-HI-CN-1072定义低血糖症：血糖降低到一定的水平所引起的临床症状或体征，如精神状态的改变或交感神经系统的激活个体出现低血糖症状时的血糖水平差异很大，但通常以﹤2.8mmol/L作为低血糖的阈值参与葡萄糖调节的机制发生异常都可能出现低血糖症，因此低血糖症可由多种原因引起生理状态下机体对低血糖发生作出迅速的反映血糖降低时的生理性反映反映血糖阈值(mmol/L)生理作用预防低血糖的地位胰岛素↓4.4~4.7促进葡萄糖输出减少葡萄糖利用一级防御胰高血糖素↑3.6~3.9促进葡萄糖输出二级防御肾上腺素↑3.6~3.9促进葡萄糖输出减少葡萄糖清除三级防御，尤其在胰高血糖素缺乏时皮质激素和生长激素↑3.6~3.9促进葡萄糖输出减少葡萄糖清除在持续性低血糖时参与症状2.8~3.1意识到低血糖的发生促进摄食行为认知功能↓﹤2.8——行为反应病因学低血糖主要发生于糖尿病患者，其他原因，包括肝、肾、内分泌疾病和恶性肿瘤都可引起低血糖症患者状况病因情况较危重药物因素胰岛素或胰岛素促泌剂、酒精、其他药物重症疾病肝、肾、心脏衰竭、脓毒症（包括疟疾）、营养不良激素缺乏糖皮质激素、胰高血糖素和肾上腺素情况较良好高胰岛素血症胰岛素瘤、β细胞功能紊乱、胰岛素自身免疫性低血糖等人为造成的低血糖（误服药物、蓄意伤害）临床表现诊断低血糖症的诊断流程：确定有无低血糖症确定低血糖的病因Whipple三联征诊断诊断标准：Whipple三联征低血糖症状血糖﹤2.8mmol/L口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失提高血糖水平后低血糖症状迅速恢复在诊断低血糖症时，需要考虑患者是否存在以下情况：肝脏疾病（肝硬化、肝衰竭等）降糖药的使用短暂性脑缺血发作营养不良相关疾病心律失常自身免疫性疾病内分泌疾病中枢神经系统障碍滥用药物精神异常诊断低血糖症的诊断流程：确定有无低血糖症确定低血糖的病因糖尿病患者非糖尿病患者管理2009年美国内分泌学会发表的成人低血糖紊乱的评估与管理指南，详细列出了对糖尿病及非糖尿病患者低血糖症的管理流程管理非糖尿病患者的管理糖尿病患者的管理非糖尿病患者对于非糖尿病患者，该指南推荐1：详细询问病史，进行体格检查及实验室检查以寻找任何特殊疾病的线索，包括：药物因素引起低血糖的非降糖药包括：西苯唑啉、加替沙星、喷他咪、奎宁、吲哚美辛等激素缺乏低血糖发作时单纯的皮质醇反应降低并不能反映患者存在皮质功能低下，因反复发作的低血糖可改变皮质醇对低血糖反应的阈值非胰岛细胞肿瘤该肿瘤可产生过多的IGF-Ⅱ而导致低血糖该肿瘤通常为明显的间叶肿瘤内源性胰岛素分泌通常被抑制非糖尿病患者推荐2：当引起低血糖症的原因并不明显时，如一般情况较好的患者：检测血糖、胰岛素、C肽、胰岛素原、β-羟丁酸浓度在低血糖发作时筛查是否服用降糖药静脉注射1.0mg胰高血糖素观察血糖反应胰岛素抗体上述步骤一般可鉴别出低血糖症是由于高胰岛素血症或由于其他原因引起非糖尿病患者高胰岛素血症的病理生理特点：胰岛素分泌并未因低血糖的发生而相应地下降到很低的水平血浆胰岛素、C肽、胰岛素原在空腹血糖很低时不适应地升高低血糖临床表现血糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)C肽(nmol/L)胰岛素原(pmol/L)β羟丁酸(mmol/L)胰高血糖素激发后的血糖升高水平(mmol/L)是否口服降糖药胰岛素抗体诊断无﹤3.1﹤18﹤0.2﹤5﹥2.7﹤1.4否－正常有﹤3.1﹥﹥18﹤0.2﹤5≤2.7﹥1.4否－高胰岛素血症有﹤3.1≥18≥0.2≥5≤2.7﹥1.4否－胰岛素瘤，NIPHS，PGBH有﹤3.1≥18≥0.2≥5≤2.7﹥1.4是－服用降糖药有﹤3.1﹥﹥18﹥﹥0.2﹥﹥5≤2.7﹥1.4否+胰岛素自身免疫有﹤3.1﹤18﹤0.2﹤5≤2.7﹥1.4否－IGF升高有﹤3.1﹤18﹤0.2﹤5﹥2.7﹤1.4否－非胰岛素介导*NIPHS:noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiasyndrome*PGBH:denotespost-gastricbypasshypoglycemiaJClinEndocrinolMetab94:709–728,2009非糖尿病患者推荐3：如未观察到患者低血糖发作，则需要制造低血糖状态，如空腹持续72小时等，结果显示：低血糖症状和体征血糖﹤3.0mmol/L胰岛素≥18pmol/LC肽≥0.2nmol/L胰岛素原≥5pmol/L低血糖症状和体征β羟丁酸≤2.7mmol/L胰高血糖素刺激后血糖升高1.4mmol/L高胰岛素血症药源性低血糖或IGF升高非糖尿病患者高胰岛素血症的鉴别诊断吸收后静脉血糖﹤2.8mmol/L

胰岛素C肽胰岛素抗体其他外源性高胰岛素血症升高降低+－内源性高胰岛素血症胰岛素瘤升高升高－胰岛素原升高磺脲类药物升高升高－磺脲类药物阳性自身免疫性低血糖症胰岛素抗体胰岛素受体抗体

明显升高升高下降？++－－胰岛素受体抗体阳性非糖尿病患者推荐4：如患者明确存在空腹或餐后高胰岛素血症所导致的低血糖症，且无降糖药用药史，胰岛素抗体阴性，可进行胰岛素瘤的定位诊断，包括使用CT、MRI、内窥镜下超声检查，如有必要，可进行胰腺动脉钙注射以检测肝静脉胰岛素水平非糖尿病患者胰岛素瘤的诊断流程：怀疑胰岛素瘤禁食12～72h胰岛素/血糖比值﹥0.3胰岛素原和/或C肽正常或升高服用磺脲类药物？有无磺脲类药物诱发的低血糖胰岛素抗体阳性阴性自身免疫性低血糖胰岛素瘤（抑制或激发试验确诊）二者均降低人为的低血糖非糖尿病患者治疗：对症治疗——立即纠正低血糖立即进食糖水或含糖饮料静脉注射葡萄糖液皮下或肌肉注射胰高血糖素给予肾上腺皮质激素非糖尿病患者治疗：对因治疗：针对不同的病因纠正低血糖症胰岛素瘤>90%为良性肿瘤>90%为孤立性>90%发生在胰腺内部>90%的肿瘤<2cm胰岛素瘤的上述特点使大部分病例能通过手术治愈非糖尿病患者良性胰岛素瘤的处理（一般情况良好）：不完全切除术去核摘除术、胰腺部分切除术：有利于保留胰腺的实质组织，以减少胰腺外分泌及内分泌激素缺乏的风险根治性切除术如患者肿瘤为非孤立性、无包裹、直径>4cm、向主胰管侵犯，则考虑根治术非糖尿病患者良性胰岛素瘤的处理（高危患者、反复发作低血糖）：超声内镜介导下的酒精消融术CT介导下的射频消融术胰岛素瘤血管栓塞术非糖尿病患者良性胰岛素瘤的治疗（药物治疗）：适应症术前用于维持血糖正常不能通过手术根治，如肿瘤分散无法完全切除手术禁忌不愿意手术治疗药物奥曲肽：生长抑素类似物，抑制多种胃肠道激素非糖尿病患者恶性胰岛素瘤的治疗：患病率较低，占胰岛素瘤的7－10%一般侵犯肝脏及邻近淋巴结手术切除适用于局部转移射频消融降低肿瘤负荷，从而减少激素产生的症状栓塞术+局部化疗缓解激素产生的症状及肝脏转移严密的血糖监测连续血糖监测管理非糖尿病患者的管理糖尿病患者的管理糖尿病患者2013年《中国2型糖尿病防治指南》指出：对于非糖尿病患者来说，低血糖症的诊断标准为血糖﹤2.8mmol/L对于接受药物治疗的糖尿病患者，只要血糖水平≤3.9mmol/L，就属于低血糖范畴分类表述严重低血糖需要他人帮助，常有意识障碍，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失症状性低血糖血糖≤3.9mmol/L，且有低血糖症状无症状性低血糖血糖≤3.9mmol/L，但无低血糖症状低血糖分类糖尿病患者发生率：低血糖症主要是由于糖尿病治疗所引起的糖尿病患者糖尿病患者低血糖相关性自主神经衰竭（hypoglycemia-associatedautonomicfailureHAAF）：低血糖发生时的抗血糖保护机制障碍：低血糖发生时，β细胞功能障碍导致胰岛素并没有随血糖降低而分泌减少，胰高血糖素并没有相应的分泌增加无感知性低血糖：交感肾上腺活性下降，导致患者未能感知低血糖症状上述两个因素是HAAF的主要表现低血糖相关性自主神经衰竭早期T2DM（相对β细胞衰竭）治疗性高胰岛素血症→血糖水平下降孤立性低血糖事件晚期T2DM和T1DM（绝对β细胞衰竭）治疗性高胰岛素血症→血糖水平下降β细胞衰竭→胰岛素未降低，胰高血糖素未升高低血糖症状运动睡眠交感肾上腺反应下降（HAAF）肾上腺髓质分泌的肾上腺素下降交感神经反应下降血糖抗调节损害无感知性低血糖反复低血糖Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,18thEdition糖尿病患者低血糖的危害较低与较高的HbA1c均可增加全因死亡率二甲双胍+磺脲类胰岛素治疗CraigJCurrie.Lancet2010;375:481–89糖尿病患者2013年ADA与美国内分泌学会发布的《低血糖与糖尿病报告》关于HAAF患者的管理流程：检测与目标设定鼓励餐前、睡眠及可疑症状时进行自我血糖监测（SMBG）鼓励在2am~5am之间进行SMBG，每周≥3次将餐前血糖设定在5.6－8.3mmol/L患者教育教育患者辨别低血糖症状，以及认识反复低血糖发生对于无感知性低血糖的影响确保患者了解无感知性低血糖是可以通过避免低血糖事件而逆转训练患者认识及对早期神经性低血糖症状进行及时的反应糖尿病患者2013年ADA与美国内分泌学会发布的《低血糖与糖尿病报告》关于HAAF患者的管理流程：饮食干预确保足够的热量摄入推荐餐间及睡前进食零食确保随时能获得容易吸收的碳水化合物运动管理鼓励运动前、中