cn-一种高纯度的左乙其药物组合

申请公布号 (72)发明人谭颂德植建琼权利要求书1页权利要求书1页说明书7

C07D207/27(2006.01)A61K31/4015(2006.01)A61P25/08(2006.01) 15-16 )(19)民国家知局)(19)民国家知局(10B 和拉溶解于有机溶媒中，采用0.22μm-BBCN

权利要求 1/1.一步包括将前述方法获得左乙拉溶解于有机溶媒中，采用0.22μm-0.45μm的滤芯趁热过左乙拉和含其的药物组合[0001]本发明属于化学药物技术领域，涉及一种高纯度的左乙拉和含其的药物组合名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，英文名为：(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)[0004]左乙拉经过CFDA批准的用于成人及大于4岁儿童的癫痫或者部分发作的辅助治 由于左乙拉在药代动力学上比其它抗癫痫药物更理想口服易吸收生物利用度高具有治疗指数高不与其它抗癫痫药物发生相互作用副作用轻微耐受性好等优点与其它的抗癫痫药物相比其抗缺氧的保护活性要高出10倍左右抗脑缺血的保护活性 目前手性药物左乙拉的方法已有主要是采用化学拆分法不对称氢化催化法或以氨基酸为原料来合成左乙拉的方法但是这些方法多多少少都存在一些对生产或产品质量不利的因素如比利时UCB公司开发的一种采用化学拆分法合成左乙S)胺为拆分剂在苯中拆分再用强碱处理得到游离的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸该酸先与氯甲酸乙酯反应再与氨气发生氨解反应得到左乙拉但是由于采用苯作为拆分溶剂然而根据ICHQ3C指南苯被列为一类溶剂应该避免使用因此该方法采用苯作为[0007]又如中国专利申请(公开号：CN A，开： 年月日)公开了一种 年月日)公开了一种[0009]另外，中国专利CN(实施例4)和CN.7(实施例16)公开了下述合成 201339307 杂质含量不超过002％。 本发明再一目的之一在于提供一种更为简易的新的高纯度的左乙拉的 一种高纯度的左乙拉的方法“一锅法S-氨基丁酰胺与四 得左乙拉。 00] 然而上一锅合成工艺虽优化和减少了工艺步骤但我们发现在工业化制备的过所得的左乙拉会有1％的无机盐残留含氢氧化钾氢氧化钠氯化钠氯化钾硫酸钠)目前虽暂无任何药品限定乙拉原的氯化物杂限量，但在大的实践中发现这些无机盐特是含有)会使乙拉在长期放置过发降解水)量变差因乙拉极易溶于水无法使水的方除去无机盐将乙拉溶解于有机溶媒然常规过的方法无法无机盐完全除掉。002] 本发明所述氯化物杂质指的氯化钠氯化钾残留产品中的无机氯化物其中氢氧化物经盐酸化的大部分机盐过的时已经过除去。 拉的工业化的方法，特别是去除氯化物杂质的方法。 响左乙拉的收率。[0039]现有技术多采用化学方法去除氯化物杂质，但由于本发明实际中氯化物杂质和左乙[0040]即使采用了现有技术的纯化方法，虽可以得到高纯度的左乙拉，但氯化物杂[0041]本发明的方法是根据大量实验通过左乙拉和氯化物的特殊性质优选得到 另外进一步提供一种含有前述一种明显高纯度和质量的左乙拉原料的药物组合物其原料通过前述方法得到进一步含有一种以上的药学上可接受的赋形剂。 所得药物组合物包括固体制剂如片剂颗粒剂胶囊剂混悬剂注射用粉针等；也包括溶液制剂如注射液注射混悬剂注射乳剂口服溶液等等由于左乙拉原料的高纯度和高质量有利于更优异的药物组合物。 [07] (1).本发明提供了一种高纯度的左乙拉纯度99.5％以上未知单杂少于0.05％以下且氯化物杂质含量不超过0.02％保存过具有优异的质量稳定性从而提高所药物组合物的品质对于产品的临床应用有效性和安全性提供了良好保证。[08] (2).本发纯度的左乙拉通“一锅法以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始物料与4-氯丁酰氯缩合再环合得到左乙拉粗品在保证收率的情况下大大的优化和节省了工艺所用试剂和反应条件温和可以在大规模生产中良好应用。[09] (3).采用前述工业化方法但有明显影响原纯度和稳定性的氯化物杂质残留，通过常规化学技术思路难以简易而低成本的除掉通过优选的特定孔径大小的滤芯过滤不仅保左拉 充通特定径芯的况下效去除化杂质该程需添乙拉原料的纯度和品质。 06] 补加氢氧化钾60克107摩)反应2小时升温至20℃～25℃搅拌反应30min，过滤滤液减压浓缩至干加入45L乙酸乙酯搅拌4小时以上过滤乙酸乙酯洗涤真空干燥得乙拉12克反收率为70％纯度997％未单杂于00以下。06] 实施3乙拉一法 .得左乙拉约130克，反应收率约为76.4％，纯度99.8％，未知单杂少于0.05％以下。[0072] 20081211134- 实施例＞1实施例＞1实施例＞1 以实施例 左乙拉重量g和有机溶媒的体积mL比为8，通过孔径大小为0.22μm 实施例7左乙拉氯化物杂质的去重量g和有机溶媒的体积mL比10，通过孔径大小为0.45μm聚丙烯(或聚四氟乙烯)滤芯过以实施例 [0087]通过上述前述实施例5