出血性脑血管病的

出血性脑血管病的免疫状态出血性脑血管病的免疫紊乱是事实还是虚无？出血性脑血管病的免疫疗法是有用还是无用？出血性脑血管病的免疫紊乱

是事实还是虚无？

一.脑出血的免疫球蛋白的研究王维治（1989）“神经系统脑脊液免疫球蛋白改变的研究”：急性脑血管病脑脊液免疫球蛋白升高明显，出血性脑血管病高于缺血性脑血管病，表现为明显的内源性免疫球蛋白合成增加，提示出血性脑血管病血脑屏障损伤较重

Tsementzis等人报告：出血性脑血管脑脊液中免疫球蛋白升高常见，且高于缺血性脑血管病认为血液本身是化学刺激物，可引起无菌性脑膜炎，产生寡克隆免疫球蛋白。二.血清抗脑抗体的研究陈书宝（1985）：一项有关神经患者的血清抗脑抗体的研究中发现，脑出血、脑血栓、脑炎的患者血清中抗脑抗体明显增加,并认为是因为血脑屏障受损，脑细胞破坏所致。村上氏等：在被诊断为脑卒中后综合症（一过性肺炎和心包炎、肺部异常阴影、一过性白细胞增高、血沉增快、类风湿反应阳性等）患者血清中发现脑抗原物质、抗核抗体的存在，认为这些抗体所引起的变态反应是该综合症发生的原因2006年陈金弟报道：检测了30例脑出血患者血清中抗脑抗体含量。用间接荧光免疫试验方法对抗脑抗体中免疫球蛋白抗体类型进行分型结果为IgG阳性，而IgA、IgM均为阴性。可见在中枢神经系统中有抗脑抗体的存在，其免疫球蛋白抗体类型为IgG。（中国血液流变学杂志），三.脑出血的体液免疫的变化

脑出血病理生理学研究认为：下丘脑与交感神经系统直接参与免疫调控。脑出血后,下丘脑及交感神经通路受到破坏,引起神经内分泌免疫网络反馈抑制减弱,

脑组织的破坏可释放如脂-胆固醇脂等嗜脂质的膜成分,从而使机体抗原特异性B细胞激活,IgG合成增多。脑出血急性期和恢复期血清和CSF中免疫球蛋白IgG水平均增高,IgM和IgA无明显变化。四.脑出血的免疫复合物和补体的研究Stergard等人：对一组囊性动脉瘤破裂的脑出血、蛛网膜下腔出血合并脑血管痉挛的患者（脑脊液？）检测到免疫复合物（CIC）和补体，认为这种免疫反应可能参与了脑血管痉挛的发生。五.体液免疫与SAH的CCVS关系一项动脉瘤免疫荧光技术研究发现：5/6动脉瘤性SAH病人的脑血管内皮细胞上有IgM和补体C3存在,而股动脉壁上则无,故有人认为：IgM和C3在脑动脉内皮细胞上的局部免疫沉淀可能与SAH后期的神经系统并发症有关。Linds-berg等[16]报道,SAH后0~2天,患者CSF中补体复合物浓度较高,但正常对照组或脑梗死病人CSF中补体浓度为零,SAH后7~10天,CSF中补体复合物消除。补体复合物在CSF中持续的时间与CCVS发生的高峰时间一致,提示两者之间有一定的相关性。还有人发现,SAH患者血清补体C3、C4含量与迟发性缺血性神经功能缺损程度成正比。在正常时,补体不能通过BBB,脑与补体隔离;当BBB损伤后补体则进入BBB到达脑组织。脑出血CSF的细胞因子特点研究表明：脑血管病患者CSF中IgG和C3增多,与神经胶质细胞和血管内皮细胞均释放IL-1、IL-6及TNF水平成正相关。

IL-1β增强了炎性细胞和内皮细胞的粘附能力,介导了脑出血局部的炎症反应。IL-1β是一种神经保护因子,IL-6是一种神经营养因子,二者的升高对于脑出血的预后具有重要的意义

。临床上根据IL-6水平可早于CT预测脑出血病人脑损伤范围的大小[5]。另一项研究指出：脑出血急性期血清和CSF中IL-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等细胞因子水平均高于年龄匹配的健康对照组,CSF中IL-1和IL-6水平在出血后2~3天达高峰,且明显高于其血清中水平,尤其IL-6在CSF中长时间持续增高[5,6],提示中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)能够自身合成这两种细胞因子,可能与脑组织损伤有关动物实验已经证实,CNS内的神经胶质细胞和巨噬细胞均有生成上述细胞因子的能力[7,8]。发病后48小时内星形细胞激活,几天后单核细胞亦激活,细胞因子水平增高[9]。另外,CNS内灰质受损后IL-6水平比白质高得多,因为灰质内神经胶质细胞明显多于白质,这个发现也支持CNS内神经胶质细胞合成细胞因子的结论血清中细胞因子的升高是由于：脑出血后血液中分泌细胞因子的白细胞数量增多以及CNS合成细胞因子增多的缘故[6]。六.脑动脉硬化的免疫机制

脑动脉硬化是脑出血的一个重要原因。研究发现：自身免疫损伤是脑动脉粥样硬化和脑血管病的重要发病机制之一。其免疫发病机制可能为超敏Ⅲ型变态反应（免疫复合物致血管损伤）脑出血后,病变区浸润白细胞存在白细胞粘附分子,临床试验用粘附分子的单克隆抗体进行抗炎治疗可改善病人预后[10]。七.脑出血的神经内分泌紊乱与细胞免疫改变现已证实：高血压性脑出血使下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活,促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichor-mone,ACTH)和皮质醇分泌增多,

皮质醇是免疫细胞活化的抑制剂,可以抑制白细胞介素(interleukin,IL)的产生。

ACTH不仅通过增加皮质醇的生成来抑制细胞免疫,而且能通过其在外周血T淋巴细胞上的高亲和力受体直接抑制免疫功能。脑出血与儿茶酚胺类递质研究发现：脑出血还引起交感神经系统兴奋,使儿茶酚胺类递质释放增加,

而儿茶酚胺类可以使淋巴细胞增殖能力和淋巴细胞不同亚型的比例发生改变，引起免疫功能紊乱脑出血与淋巴细胞异常大量研究表明：脑出血患者急性期外周血淋巴细胞数量减少,淋巴细胞亚群CD3、CD4及CD4/CD8比值均下降,而CD8增高，提示细胞免疫功能异常

。淋巴细胞转化率、巨噬细胞吞噬率和吞噬指数下降,且细胞免疫功能下降的程度与脑损伤的部位

及病情的严重程度有关[4]。但也有外周血淋巴细胞亚群无明显变化,淋巴细胞转化率较对照组增强的报道[3]。八.脑出血患者淋巴细胞亚群的变化有报道：用流式细胞仪直接免疫荧光染色法对49例脑出血患者和45例对照组患者外周血NK细胞、CD19、CD3、CD4、CD8水平进行检测；结果脑出血急性期CD3、CD4和CD/CD8明显降低，CD19、NK细胞（自然杀伤细胞）明显增高。病情越重者CD3、CD4和CD/CD8下降越明显，CD19和NK细胞增高越明显

,而CD8没有明显的改变；结论

脑出血患者免疫功能发生明显的改变和平衡失调，病情越重免疫功能改变和平衡失调越明显。（唐玉兰广西医科大学第一附属医院神经内科）血清中细胞因子的升高是由于：脑出血后血液中分泌细胞因子的白细胞数量增多以及CNS合成细胞因子增多的缘故[6]。九..细胞免疫与SAH的CCVS研究证实：细胞免疫紊乱也参与了CCVS形成，但具体机制尚无定论Kubota等[12]报道,大鼠SAH模型于SAH后~5天内蛛网膜下腔可见较多的T细胞和巨噬细胞.流式细胞仪分析见SAH后2天T细胞和巨噬细胞达高峰,CD4/CD8比值明显升高,且在蛛网膜下腔存在与自身免疫疾病的延迟性超敏反应类似的免疫活性细胞的一系列反应。认为脑血管痉挛开始为细胞免疫反应,其后体液免疫反应也参与其中。但也有人认为细胞免疫参与了后期较严重的脑血管痉挛。有人报道1例CCVS患者有外周血T淋巴细胞减少,且淋巴细胞对有丝分裂原的反应受到抑制,因而认为,脑血管痉挛与细胞免疫功能下降有关。十一.细胞因子与CCVS进一步的研究发现：CSF中细胞因子水平的增高是SAH后CCVS的发生因素之一[14]Mathiesen等[13]报道,SAH后11/12病人CSF中IL-6水平明显增高,而可溶性IL-2受体中度增高。IL-6水平在第6天高于第3天和第9天。另外,CSF中IL-6、可溶性IL-2R的水平与血清中的浓度并不一致,提示脑池内有细胞因子的合成。IL-6不能通过血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)转移至CSF,因而血浆与CSF中的IL-6水平呈负相关动物实验也支持上述结论：有人报道,用Wistar大鼠自体血制成的SAH模型,TNF呈双峰型增高,认为其作用过程与白细胞和血小板的激活过程有关,在脑血管痉挛中起一定作用。采用经颅多普勒监测SAH后脑血管痉挛,同时测定病人外周血TNF含量明显增加,表明TNF参与了SAH后脑血管痉挛的发生SAH后血小板活化因子与CCVS还有报道认为,SAH后血小板活化因子(platelet-activatingfactor,PAF)在脑血管痉挛发生中起一定作用。实验表明,将PAF和自体血注入蛛网膜下腔引起了血管收缩及剂量依赖性神经功能损伤症状加重。给予抗PAF拮抗剂则减轻了血管收缩和神经功能缺损[15]。十二.脑出血患者红细胞免疫功能的研究

王琦等：采用红细胞C36合物花环（RBC-LCR）试验测定患者红细胞免疫粘附功能同时进行红细胞免疫调节因子的测定。结果：与对照组相比，患者组入院时的及红细胞免疫粘附促进因子（RFFB）明显降低，RBC-LCR及红细胞免疫粘附抑制因子明显升高。入院2周时患者组的上述指标有明显改善。结论：提示红细胞免疫粘附功能状态与脑出血的发展及恢复密切相关。十三.脑出血、SAH血清抗核抗体

的初步观察我们的初步观察脑出血血清抗核抗体阳性率达40%以上；SAH血清抗核抗体阳性率达50%以上；脑梗死达30%以上。

以上这些研究成果说明：出血性脑血管病的免疫状态存在着异常反应，它可能是脑血管病复杂病理过程的重要机制之一。出血性脑血管病的免疫疗法

是有用还是无用？

目前，有关出血性脑血管病的免疫疗法的临床研究基本上还是个空白。

袁锦楣：<临床神经免疫学>：大剂量的激素对动脉瘤患者有益，有人采取这种方案在预防狗的慢性脑血管痉挛的模型中得到证实腺苷受体激动剂Mayne等动物实验：在基底节区出血前立即将腺苷受体激动剂MdE6LmgI直接注入实验动物的纹状体内，结果发现：脑出血后血肿边缘脑实

质内中性粒细胞渗出减少，凋亡的细胞数减少。［］自基清除剂PeelingPeeling

等利用胶原酶注入大鼠尾壳核脑出血模型，

证实出血后30min给予自基清除剂NXY-059能减

少脑出血后血肿边缘中性粒细胞的渗出，凋亡的细胞数明显减少，同时发现实验动物神经缺陷积分在出血1、3、7、14和21d均低于相应对照组。

［］

Peeling等利用同一脑出血模型，证实连续肌肉注射自由基清除剂FK-506具有同样的神经保护作用。

［］类固醇类抗炎药物蛛网膜下腔出血后抗炎和免疫抑制治疗:

免疫炎症反应参与了蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的病理过程，抗炎和免疫抑制治疗无疑对迟发性脑血管痉挛的防治具有积极意义。70年代已经证实大剂量类固醇类抗炎药物甲基强的松龙和地塞米松可有效缓解迟发性脑血管痉挛，但因一系列副作用而限制了其广泛临床应用。β-七叶皂甙β-七叶皂甙钠是含多酯键三萜皂甙的钠盐，具有糖皮质激素抗渗出、消肿胀以及对抗磷酸组织胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用为氢化可的松的7～8倍。其抗脑水肿作用机理是通过促进肾上腺皮质醇分泌，影响前列腺素代谢而发挥抗渗透作用。Susumo采用放射免疫法证实β-七叶皂甙钠能提高血浆内ACTH和皮质酮类的浓度［9］。血液中糖皮质激素增加将会抑制水肿及毛细血管扩张［8］。近年来的研究表明：β-七叶皂甙钠亦具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用［7］。由于其稳定细胞膜、恢复正常毛细血管通透性、清除自由基和改善微循环的作用，故可同时改善脑功能

醒脑静免疫调节作用机制研究

脑出血后肿瘤坏死因子7(TNF)、IL-1\IL-6等细胞因子介导的炎性反应在脑出血继发性损伤中起着重要作用。诸多研究表明，醒脑静对这些细胞因子有抑制作用，从而阻断了这些因子的炎性反应醒脑静改善神经内分泌功能上文已论述了脑出血可引起神经内分泌功能紊乱导致免疫机制功能失衡。研究表明：醒脑静可降低大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(CORT)水平，改善下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴形态学异常。认为这是是醒脑静治疗出血性脑血管病重要机制之一醒脑静其他脑保护作用1.通过保护脑血管、神经内皮细胞，增加NO合成及 清除超氧阴离子，阴离子延缓NO降解从而提高机体NO水平有效阻止脑损伤2.拮抗自由基损伤醒脑静可有效促进脑组织超氧化物歧化酶的活性，提高丙二醇的含量减少脑出血后的的自由基损伤3.防止脑神经细胞凋亡4.拮抗兴奋性氨基酸受体表