再生障碍性贫血-2013.12.5

再生障碍性贫血陈钰再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA，再障）是一种骨髓造血功能衰竭症主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染征候群。目前认为T淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位，再障是T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。再障年发病率在欧美为4.7～13.7/106，日本为14.7～24.0/106，我国为7.4/106，总体来说亚洲的发病率高于欧美；发病年龄呈现10-25岁及>60岁两个发病高峰，没有明显的男女性别差异。某些病毒感染（如肝炎病毒、微小病毒B19等）、应用骨髓毒性药物、接触有毒化学物质、长期或过量暴露于射线是再障的高危因素。目前再障研究热点在于阐明再障发病的免疫机制，尤其是在基因水平、分子水平。细胞免疫介导机制细胞毒T细胞作用T细胞受体（TCR）基因重排T调节细胞（Treg）和Th17细胞细胞因子先天性/遗传性造血功能衰竭先天性纯红再障（Diamond-Blackfananemia，DBA）的基因异常也提供了佐证，推测后天获得性的基因异常同样可以发生获得性PRCA。自RPS19基因突变在DBA中发现以来，过去十年中，关于DBA的相关基因有了进一步阐述。研究方法也从传统的细胞遗传学异常、连锁分析，到目前的基因测序。先天性纯红再障（DBA）DBA特征：纯红再障、各种身体异常及白血病、MDS、淋巴瘤、某些实体肿瘤和骨肉瘤风险增加。常染色体显性遗传已在DBA中鉴定出多种核糖体大小亚单位蛋白基因异常(RPL5、RPL11、RPL35A、RPS7、RPS10、RPS17、RPS19、RPS24和RPS26)。虽然这些异常的致病意义还不清楚，但其中许多异常很可能参与介导发病机制。60-70%的患者能检测到编码核糖体蛋白基因发生突变。25%的DBA有RPS19基因突变，使用RPS19基因缺陷的DBA小鼠模型，证实提高RPS19表达，可挽救致命骨髓衰竭，也提供了基因治疗RPS19基因缺陷的DBA可能性。先天性角化不良（DC）先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita，DC）是遗传性骨髓衰竭综合征。可以常染色体显性和隐性、X染色体性连锁遗传临床典型三联征：指甲发育不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑。

白细胞端粒缩短DC病人高危发生骨髓衰竭、MDS、癌症、肺纤维化、肝病和其他并发症。目前研究显示：生殖细胞突变，在50-60%的DC检测到端粒基因突变，8个中至少发生1个突变(DKC1,TERC,TERT,TINF2,NOP10,NHP2,WRAP53,andCTC1)采用全外显子基因测序（wholeexomesequencing，WES），结合靶基因测序，DC或DC样患者家系调查显示RTEL1突变致端粒缩短。雄激素美国学者体外培养外周血单个核细胞和骨髓CD34+细胞，显示雄激素可上调端粒酶基因表达和端粒酶活性；在小鼠模型体内，雄激素能保护、修复、延长端粒。

重现性6pLOH在RCC和SAA德国研究重现性6pLOH是最常见的体细胞损害，在儿童难治性血细胞减少和在SAA非常少见Refractorycytopeniaofthechildhood(RCC)andsevereaplasticanemia(SAA)是儿童获得性骨髓造血衰竭最常见的原因，但分子机制不明。Whole-genomescanning使用SNP-A（singlenucleotidepolymorphismarrays）

可以补充常规染色体检查的不足，少量的基因拷贝数异常和区域性CN-LOH（copynumberneutrallossofheterozygosity）181childrenwithbonemarrowfailure:MDS,n=106;SAA,n=41;hematologicalcontrol,34patientswithDiamondBlackfananemia(DBA).使用骨髓富集粒细胞的DNARCCpatientswithnormalkaryotype(N=81,medianage10.2years).Inonecaseasmallmonosomy7clone;11patients(14%)carriedcloneswithaterminalCN-LOHoftheshortarmofchromosome6(6pLOH),withalengthof30-42Mbandvariousclonalsize.11RCC6pLOHpatients等待和观察中位期6.6年未进展，检测端粒未缩短SNP-Agenotypedacohortof41SAApatients(medianage10.4years)，including5hepatitis-associatedSAA(HSAA)cases.nogenomiccopynumberalterationswerefound,thesomatic6pLOHclonewasdiscoveredinonlyoneHSAApatient,SAApatients,the6pLOHcloneissignificantlymorefrequentintheRCCW&Wcohort(P<0.04).comparetheresultstoa“non-immune-mediated”BMF,analyzed34childrenwithDBAno6p