函第十三章中药注射剂

第十三章

中药注射剂InjectionsofChineseherbalmedicines概述热原注射剂的溶剂注射剂的附加剂注射剂的制备质量控制其他输液剂与血浆代用液粉针剂眼用溶液13.1概述

中药注射剂含义中药注射剂/针剂Injection从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质（即药物）制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液注射剂特点吸收快、药效迅速，适用于急救适于不能口服的患者适于不宜口服的药物不受消化液和食物的影响可产生定位作用局部注射局部作用缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要求高，一定的危险性

分类按分散体系溶液型水溶液：常用油溶液：一般仅供肌内注射混悬液型乳浊液型固体粉末型（粉针）和片剂按给药途径静脉注射：注射量大非静脉注射皮内：表皮与真皮之间0.2mL以下皮下：真皮与肌肉之间1-2mL肌内：肌肉组织5mL以下脊椎腔：10mL以下不得有任何微粒/水溶液不得添加抑菌剂pH5.0-8.0质量要求无菌无热原澄明度pH值：与体液接近渗透压：等渗/张安全性稳定性其他：鞣质/蛋白质等13.2热原Pyrogen含义与组成广义能引起恒温动物体温异常升高的物质狭义微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质，内毒素组成磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物因菌种不同而变化污染途径原辅料溶剂原辅料生产器具设备制备过程与环境使用过程注射器具等污染基本性质耐热：180℃/3-4h；250℃/30-45min滤过性：1-5nm可吸附性水溶性不挥发可被强酸、强碱、氧化剂破坏除去方法除去液体中热原吸附：活性碳或硅藻土超滤活性碳除热原0.1-0.5%（+硅藻土增效）煮沸，搅拌15min脱色助滤注意对药液中成分的吸附除去容器上热原高温法180℃/2h250℃/30min酸碱破坏强酸、强碱洗液重铬酸钾+浓硫酸检查方法化学方法：无无恒定的MW，无法得到标准对照品家兔致热实验法：药典法定方法一定剂量的药品，iv规定时间内家兔体温变化灵敏度：0.001ug内毒素鲎试验法鲎试验法

原理鲎试剂+细菌内毒素—凝聚反应鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原方法敏感灵敏度：0.0001ug内毒素对G-以外的内毒素不敏感13.3注射剂的溶剂注射溶剂水

质量要求

制备

贮存注射用油其他溶剂注射用水质量要求蒸馏水pH值氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等二氧化碳、易氧化物、不挥发物重金属等热原原水的预处理滤过吸附砂滤、活性炭等凝聚澄清明矾硫酸铝碱式氯化铝石灰高锰酸钾石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰除去Ca2+Mg2+HCO3-降低水硬度原水的净化离子交换阳离子交换树脂RSO3-H+/RSO3-Na+

阴离子交换树脂R-N+(CH3)3OH-/R-N+(CH3)3Cl-

混合床：阳离子树脂排在首位水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低电渗析依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化不适于不带电荷的杂质经济常与离子交换法联用注射用水的制备1蒸馏法Ch.P.塔式蒸馏水器常用亭式蒸馏水器效率低多效蒸馏水器高效节能列管式多效蒸馏水机塔式蒸馏水器注射用水的制备2反渗透法/逆渗透(ReverseOsmosist,RO)反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的方向相反1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水中的杂质广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水及生物工程耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便渗透与反渗透水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子强度施加超过渗透压的反向压力注射用水的制备3综合法电渗析离子交换多效蒸馏水器注射用水的保存80℃以上保温65℃以上保温循环4℃以下贮存可灭菌注射剂使用的注射用水在80℃以上保温下的贮存时间不宜超过12小时注射用油水不溶性药物要求缓慢释放而呈长效作用者麻油、茶油、花生油、玉米油等注射用油质量要求对人体无害、能被肌体吸收代谢无异味、无酸败色泽：不得深于黄色6号标准比色液10℃

时应保持澄明皂化值：185-200碘值：79-128酸值：不大于0.56注射用油质量指标皂化值SaponificationValue

碘值IodincValue

酸值AcidValue

皂化1g油中含有的游离酸/酯所需KOH的量mg100g充分碘化时所需的碘量g中和1g油中所含游离脂肪酸所需KOH的量mg游离的和结合成酯的脂肪酸总量油中脂肪酸不饱和键的多少油中游离脂肪酸的多少反映油中脂肪酸的性质和数量—种类/纯度高/不饱和键多/易氧化高/酸败程度高其他注射用溶剂乙醇甘油丙二醇聚乙二醇13.4注射剂的附加剂增加主药溶解度：增溶剂/助溶剂聚山梨酯-80（TWEEN-80)0.5-1%有降压作用和轻微溶血作用配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等胆汁0.5-1%pH6.5以上稳定甘油15-20%作溶剂帮助混悬与乳化：混悬剂/乳化剂Tween-80脱水山梨醇脂肪酸酯类Span-80聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类PluronicF68聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Lecithin卵磷脂Soybeanlecithin豆磷脂防止氧化抗氧剂惰性气体N2CO2金属络合剂EDTA/EDTA-Na20.03-0.05%抗氧剂还原剂氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳定。水溶性抗氧剂亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5

、亚硫酸钠Na2SO3

、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3

、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木酸（CDGA）、生育酚(VitaminE)等。

抑菌剂防止制备过程和使用过程中微生物污染多剂量注射剂、无菌操作法制备者静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入常用抑菌剂物质溶解性常用量适用范围苯酚Phenol水1:12，可溶于脂肪油和挥发油中0.5%偏酸性药液甲酚Cresol难溶于水而易溶于乙醇与脂肪油

0.25-0.3%对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，最佳适于偏酸性溶液

氯甲酚Chlorocresol

极微溶于水0.05-0.2%少数生物碱及MC配伍禁忌三氯叔丁醇Chlorobutanol

微溶于水0.25-0.5%微酸性药液苯甲醇BenzylAlcohol溶于水1-3%偏碱性药液苯乙醇Phenethanolum

溶于水0.25-0.5%偏酸性药液调节pH一般要求pH4.0-9.0酸碱缓冲液减轻疼痛苯甲醇1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收盐酸普鲁卡因0.2-1%，作用时间短，有过敏反应三氯叔丁醇0.3-1%，兼抑菌盐酸利多卡因0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低调节渗透压正常人血浆渗透压7.4atm等渗溶液与血浆渗透压相等的溶液0.9%NaCl溶液5%葡萄糖溶液冰点降低数据法血浆冰点-0.52℃

W=(0.52-a)/bW配成等渗所需加入调节剂的量a调整前溶液的冰点下降度b等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度实例248氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量E1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数X=0.009V-G1E1-G2E2-…XVml药液中应加氯化钠的克数G药液中溶质的克数EG的氯化钠等渗当量等渗与等张等渗与血浆渗透压相等物理化学概念等张与红细胞膜张力相等生物学概念13.5注射剂制备印字包装配液灭菌灌封滤过附加剂药物溶剂质检圆口切割干燥安瓿二、注射剂的容器与处理注射剂的容器按其质地可分为玻璃容器和塑料容器两类。按分装剂量不同可分为单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量装容器三种。目前，单剂量装小容器仍以安瓿为主。

1、单剂量装小容器，俗称安瓿（ampule），多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有1、2、5、10、20m1等规格。广泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较有前途的是〈刻痕色点曲颈易折安瓿〉。

2、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶，瓶口胶塞上另加铝盖密封，常用的有5、10、20、30及50m1等规格，亦可用来分装注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。

3、大剂量容器常见的为输液瓶，一般有500或1000ml规格，又称"盐水瓶"。（一）安瓿的质量要求

1、无色透明（特殊除外），便于检查注射液澄明度及变质情况。

2、具低膨胀系数和优良的耐热性，使其在生产过程中不易冷爆破裂。

3、足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成破损。

4、具较高的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被药液侵蚀。

5、熔点较低，易于熔封。

6、不得有气泡、麻点与砂粒。要达到以上要求，关键决定于玻璃的理化性质。（二）安瓿的检查1、物理检查①外观：②清洁度：③耐热性：2、化学检查①耐酸性：②耐碱性：③中性检查：（三）安瓿的洗涤1.甩水洗涤法2.加压喷射气水洗涤法（四）安瓿的干燥和灭菌（一）中药注射剂原液的制备中药注射剂的原液大致分两类：一类是有效成分已明确，而且比较单一的，可选择合适的溶剂和方法，得到比较纯净的有效成分结晶或提取物，其提取和精制方法请参照《中药化学》；另一类是有效成分尚不完全明确，或由几种成分发挥综合疗效的，尤其是一些中药复方或验方制剂。为了保存其有效成分在提取中少受损失，通常用水或乙醇提取其有效成分，再用相应方法尽量除去杂质，制成注射液，后类占中药注射液的多数，故在此重点介绍。二、注射液原料的选择与准备

1.中药材的预处理

药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。2.提取与精制工艺关键1：提取、分离、精制蒸馏水提醇沉（水醇法）醇提水沉（醇水法）石硫醇法萃取法酸碱提取与沉淀法离子交换法透析法超滤用于分子分离的膜滤过方法蒸馏有效成分为挥发油或其它挥发性成分水提醇沉（水醇法）利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离不同浓度的乙醇沉淀的物质

乙醇浓度（%）可沉淀的物质

50～60 淀粉等

75 蛋白质等

80 蛋白质，多糖，无机盐等

醇提水沉（醇水法）乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。

乙醇浓度与相关成分提取的关系

乙醇浓度（%） 能提出的成分 ≥90 挥发油，树脂，

70～80 生物碱盐及部分生物碱

60～70 苷类

45 鞣质

20～35 水溶性成分

超滤用于分子分离的膜滤过方法中药有效成分一般为MW1000以下鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为大分子工艺关键2鞣质的除去鞣质——必须除去！！多元酚的衍生物存在于植物的茎、叶、根、皮及果实中水溶性、醇溶性、还原性酸、酶、强氧化剂和加热时可生成水不溶性物质注射剂中的鞣质澄明度注射后肌肉组织硬块、刺激疼痛除去鞣质的方法明胶沉淀鞣质+明胶——沉淀(pH4-5时反应最完全）2-5%明胶溶液75%乙醇除掉过量明胶醇溶液调节pH（碱性醇沉法）鞣质+碱—盐—高浓度乙醇中沉淀80%以上+pH8.0聚酰胺吸附酰胺键对酚类化合物的吸附作用其他方法酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等三、注射剂的配制及滤过（一）配液室的清洁要求（二）配液用具的选择与处理

（教材248）（三）中药注射液的配制1.中药注射液的浓度表示法

（1）按有效成分的百分浓度表示：适用于有效成分已明确，并已提取出单体者，可注明每毫升注射液内含单体多少克、毫克或微克。例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg。

（2）按总提取物的百分浓度或每毫升含总浸出物的量表示：适用于干燥提取物（未制成单体的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物18-22mg。

（3）按每毫升注射液相当于多少克中药材来表示：适用于有效成分不明确的中药注射液，例如用200g中药材经提取精制后，配成100ml注射液，即lml注射液相当于2g中药材。

2.添加适宜的附加剂

3.进一步除尽杂质的方法（1）吸附法：吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还有助滤作用。活性炭在应用前应于150℃干烤4-5小时，可除去炭中的气体使之活化，也能破坏热原质。应用时溶液加热至80℃左右，能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分，如：生物碱、甙类、有机酸等，故用量应适当。

滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。临用前应在115℃活化1小时。

纸浆与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。（2）热处理与冷藏法：亦称变温法，注射液中的某些高分子杂质，如树脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸30分钟或115℃加热15-20分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再在0℃-4℃冷藏24小时，又能降低其动力学稳定性，使沉淀析出，即可滤过除去杂质。（四）有效成分配制注射液1.原料药的投料2.配液（1）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。（2）浓配法：将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。（五）注射液的滤过1.高位静压滤过装置

2.减压滤过装置

3.加压滤过装置

四、注射剂的灌封（一）灌注1.装量准确：装量应稍多于标示量（小针），输液检查装量；2.惰性气体：氮气、二氧化碳气净化后方可使用；高纯度的氮气可不经处理3.灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头（鼓泡）、瘪头、焦头等。（无变色）（二）熔封1、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。2、方法：（1）手工熔封：单火焰法与双火焰法。（2）机器熔封：五、注射剂的灭菌和漏气检查（1)灭菌

熔封后的安瓿应立即灭菌，不可久置。灭菌方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效果，又不破坏主药的有效成分。具体方法见《药剂卫生》章中有关内容。

一般小容量的中药注射剂，大多采用湿热灭菌，100℃，30分钟-45分钟；容量较大的安瓿可酌情延长灭菌时间。对热稳定的产品，可用热压灭菌。

每批灭菌后的注射液，均需进行“无菌检查”，合格后方可移交下一工序。(2)漏气检查

安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。漏气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。检查方法有下列两种：

①将安瓿浸入有色溶液（如：0．05%曙红、酸性大红G或亚甲蓝等）中，再置灭菌器内灭菌；或将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，因安瓿内压力降低，有色溶液借助负压由漏孔进入安瓿内，而使药液染色，即可检出。

②将安瓿置于密闭容器内，抽去容器内空气后再放入有色溶液，由于漏气安瓿内空气也被抽出，当放入空气时，有色溶液借助大气压力进入漏气安瓿而被检出。若药液色泽较深，可在减压后灌入常水，如药液色泽变浅，即表示漏气。六、注射液的质量检查

(1)澄明度检查

(2)装量检查

(3）鉴别

（4）pH值测定（5）无菌检查

（6）热原检查

（7）有效成分的含量测定

（8）安全试验

（9）杂质检查除上述检查外，钾离子浓度在一般静脉注射液中应控制在22%（mg/ml）以下；重金属按常规检查，一般不得超过20×10-6；炽灼残渣试验时，l-5ml装的注射液，依药典法检查一般应在0.7%-1.5%的范围内。

13.6粉针剂与其他注射剂一、粉针剂注射用无菌粉末简称粉针适用：在水中不稳定的药物，一些医用酶制剂及血浆等生物制剂、青霉素G要在无菌条件下进行。临用前以灭菌注射用水或其他溶剂溶解后注射。分类：注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装制品。无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的粉末——无菌分装产品。冷冻干燥法制得的粉末——注射用冷冻干燥制品。冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。适合对热敏感在水溶液中不稳定的药物（三）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法1.含水量偏高主要原因：液层过厚，超过10mm～15mm干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少真空度不够，冷凝器温度偏高等。解决方法：可采用旋转冷冻及其他相应的方法解决。2.喷瓶主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化成液体。解决方法：控制预冻温度在低共熔点以下10℃～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。3.产品外形不饱满或萎缩成团粒主要原因：可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力大，水蒸气在已干层停滞时间较长，是部分药品逐渐潮解，以致萎缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更容易出现此类现象。解决方法：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水分顺利逸出。混悬型注射剂不稳定体系符合一般注射剂要求颗粒大小要求应小于15um15-20um不超过10%静脉注射2um以下者占99%乳浊液型注射剂分散相微粒1—10um静脉注射不超过1um举例13.8中药注射剂存在的主要问题及对策

（1）澄明度，如出现沉淀、乳光等问题，原因如下：

①杂质：主要是鞣质及树脂类，因其既溶于水又溶于醇，不易除尽。可在工艺上同时采用多种除杂质的方法来解决。

树脂类（酸性树脂），微溶于水，影响澄明度

②pH值：某些成分的溶解性与PH相关，pH值不当，则易产生沉淀，因此一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调偏酸性，反之亦然。

③温度：中药注射液中所含高分子杂质呈胶体分散状态，具热不稳定性及动力学不稳定性。

④注射液浓度过高或配伍影响

有些成分在水中溶解度不大，经灭菌和放置，可有部分析出，此时可加增溶剂，例如复方三黄注射液。

银花(含氯原酸)、黄连、黄柏(含生物碱)⑤引起乳光的原因

药液中挥发油及挥发性成分较多时，水溶性差，微量即饱和，如莪术油、鱼腥草、紫胡注射液，生产中往往有乳光现象。多数挥发油含酚醛基，遇光及空气易氧化，产生乳光，同时产生沉淀、色泽变浑，解决方法：加抗氧化剂。另一原因可能为附加剂质量差。

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