2012作用于内脏系统药物

?

reduceCHF-associatedmorbidityandmortalityrates

?

mayhaveamorefavorableeffectonqualityoflife

第二十三章

肾素-血管紧张素系统药理

（Renin–angiotensinsystem,RAS）

肾素－血管紧张素系统药理一、肾素－血管紧张素系统及意义（了解）二、肾素－血管紧张素系统阻断药

1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）

2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用（掌握）②常用药（熟悉）

血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素－血管紧张素系统血管紧张素转换酶（ACE）AT1受体

AT2受体

1.血管收缩→外周阻力↑2.Ald释放→水钠潴留3.促生长增殖→心血管重构

1.与胎儿发育有关2.激活NOS3.部分对抗AT1的促增殖作用

肾素ComponentsoftheRASAngII,themostactiveangiotensinpeptide,isderivedfromangiotensinogenintwoproteolyticsteps.renin,anenzymereleasedfromthekidneys,cleavesthedecapeptideAngIfromtheaminoterminusofangiotensinogen(reninsubstrate).ACE

,removesthecarboxy-terminaldipeptideofAngItoproducetheoctapeptideAngII.AT1andAT2,AngIIactsbybindingtotwoheptahelicalGPCRs,TheunderstandingoftheRAShasexpandedinrecentyears.ThecurrentviewoftheRASalsoincludesalocal(tissue)RAS,alternativepathwaysforAngIIsynthesis(ACEindependent),formationofotherbiologicallyactiveangiotensinpeptides(AngIII,AngIV,Ang[1–7),additionalangiotensinbindingreceptors(angiotensinsubtypes1,2,and4[AT1,AT2,AT4];Mas)thatparticipateincellgrowthdifferentiation,hypertrophy,inflammation,fibrosis,andapoptosis.局部组织RAS（localtissueRAS）部位：心肌、血管、肝、肾、血管、粘膜等AngI

AngII自分泌、旁分泌等方式发挥作用。心血管组织中的RAS在高血压、心血管重构、动脉粥样硬化等发生发展过程中起重要作用。糜酶、ACEFormationofangiotensinsI-IVfromtheN-terminaloftheprecursorproteinangiotensinogenAngiotensinPeptidesAngI(1-10)AngII(1-8)AT1-RandAT2-RAngIII(2-8)AT1-R/?AngIV(3-8)AT4-R(IRAP)/?Ang(1-7)Mas-R Currentviewoftherenin–angiotensinsystemcascadeAbbreviations:ACE,angiotensin-convertingenzyme;Ang,angiotensin;AMP,aminopeptidase;AT1,AngIItype1receptor;AT2,AngIItype2receptor;Mas,Ang(1–7)receptorMas;D-Amp,dipeptidyl-...SantosRASetal.ExpPhysiol2008;93:519-527SchematicrepresentationoftheenzymaticpathwaysinvolvedinthegenerationofangiotensinpeptidesAngiotensinReceptorsMostoftheknownbiologicaleffectsofAngIIaremediatedbytheAT1-R.associatedwithhypertension,hypertrophiccardiomyopathy,andcoronaryarteryvasoconstriction.

FunctionalrolesfortheAT2-Rarelesswelldefined,

buttheymaycounterbalancemanyoftheeffectsoftheAT1-Rbyhavingantiproliferative,proapoptotic,vasodilatory,natriuretic,andantihypertensiveeffects.TheMas-RmediatestheeffectsofAng(1–7),

whichincludevasodilationandanti-proliferation.DeletionoftheMas

geneintransgenicmicerevealscardiacdysfunction

TheAT4-R(IRAP)mediatestheeffectsofAngIV.

Thisreceptorisasingletransmembraneprotein(1025aminoacids)thatco-localizeswiththeglucosetransporterGLUT4.AT4receptorsaredetectableinanumberoftissues,suchasheart,vasculature,adrenalcortex,andbrainregionsprocessingsensoryandmotorfunctions.Angiotensin-ConvertingEnzyme(ACE,KininaseII,DipeptidylCarboxypeptidase二肽羧肽酶

)

ACEisanectoenzymeandglycoproteinwithanapparentmolecularweightof170,000.ACEisrathernonspecificandcleavesdipeptideunitsfromsubstrateswithdiverseaminoacidsequences.ACEisidenticaltokininaseII,theenzymethatinactivatesbradykininandotherpotentvasodilatorpeptides.Angiotensin-ConvertingEnzyme2TwogroupsindependentlydiscoveredanovelACE-relatedcarboxypeptidase,nowtermedACE2

ACE2cleavesoneaminoacidfromthecarboxylterminaltoconvertAngItoAng(1–9)andAngIItoAng(1–7).

AngIIisthepreferredsubstrateforACE2with400-foldhigheraffinitythanAngI.ACE2mayserveasacounter-regulatorymechanismtoopposetheeffectsofACE.ACE2regulatesthelevelsofAngIIandlimitsitseffectsbyconvertingittoAng(1–7),whichbindstoMasreceptorsandelicitsvasodilatorandanti-proliferativeresponses.ACE2isnotinhibitedbythestandardACEIandhasnoeffectonbradykinin.ThejuxtaglomerularapparatusReninrelease交感神经（球旁细胞β1）

肾内压力感受器（<85mmHg）

致密斑（尿Na+）

扩血管药物与ACEI等

肾素释放的影响因素Figure22.4Controlofreninreleaseandformation,andactionofangiotensinII.Sitesofactionofdrugsthatinhibitthecascadeareshown.ACE,angiotensin-convertingenzyme;AT1,angiotensinIIreceptorsubtype1.InhibitorsoftheRAS.ACE-I,angiotensin-convertingenzymeinhibitor;ARB,angiotensinreceptorblocker;DRI,directrenininhibitor.ClinicalinterestfocusesondevelopinginhibitorsoftheRAS.Threetypesofinhibitorsareutilizedtherapeutically

ACEinhibitors(ACEIs)

Angiotensinreceptorblockers(ARBs)

Directrenininhibitors(DRIs)第二节血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)HistoryBothropsJararaca,巴西洞蛇,蝮蛇captopril,1981血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)上市的ACEI至少有17种，是治疗HBP、CHF等心血管疾病的重要药物。卡托普利（Captopril）是人类研制成功的第一个ACEI，施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。依那普利（enalapril)口服易吸收，在体内需转化，起效慢（4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。毒性小，对血糖和脂质代谢影响小。

血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)

卡托普利第一个1981年

已批准上市至少有17种

治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。(1)含巯基类：卡托普利(2)含羧基类：依那普利(3)含磷酸基类：福辛普利ACEI的分类←ACE

←卡托普利ACEI与ACE结合ACEI的药理作用1.减少AngⅡ生成

①改善血液动力学：减低总外周阻力，对心率无影响。②减少醛固酮释放，减少水钠潴留③逆转高血压的心血管重构，改善心血管顺应性2.保存缓激肽（BK）活性

血管舒张、降血压、抗血小板聚集、抗心血管增生和重构3.保护血管内皮细胞：BKNO

逆转高血压、心衰和高血脂引起的内皮损伤。4.抗心肌缺血与心肌保护：-SH5.对代谢影响：BK

增敏INS受体（与AngII无关）、降低甘油三酯ACEI的药理作用ACEI的临床应用1.高血压2.CHF与心肌梗塞3.糖尿病肾病和其他肾病（多囊肾无效）4.其他：心肌缺血、动脉粥样硬化等ACEI治疗高血压降压特点:

①肾素活性高者，降压明显；②长期应用不引起电解质和脂质代谢紊乱；③改善心、脑、肾血流量，逆转心血管重构；④对伴有心衰或糖尿病肾病的高血压首选；⑤改善生活质量优于其它抗高血压药；⑥长期用药无耐受性，停药无反跳现象。

ACEI治疗高血压各型高血压：对慢性高血压，疗效大致相同。对急性高血压：首选卡托普利逆转左室肥厚：褔辛普利、雷米普利肝肾功能不全和老年性高血压：褔辛和苯那普利伴有慢性心功能不全：卡托、依钠、培朵，长期改善心室重构作用伴稳定型心绞痛：西拉普利较为安全，具有较好的抑制平滑肌增殖及内皮保护作用

↓

输出量↓后负荷↑前负荷↑

↓↑↑

肾血流↓全身阻力↑+钠潴留

↓↑↑

肾素释放收缩血管醛固酮↑

↓

AO

AngⅠ

AngⅡ——-————

↑

↓

缓激肽

失活肽

加重心力衰竭NA释放血压↑ACEACEI心肌重构

CHF时神经内分泌激活和心肌重构

减轻血压↓ACEI治疗心衰和心梗改善血液动力学阻断神经内分泌的激活降低病死率保护肾脏，可选用褔辛普利ACEI+β受体阻滞剂联合疗效最佳ACEI治疗糖尿病肾病

1.改善肾脏血流动力学2.抑制肾小球硬化3.减轻蛋白尿4.改善内环境和循环功能

ACEI不良反应与AngⅡ↓有关的反应：首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（心衰过度利尿、双肾动脉阻塞或硬化）与BK有关的反应：

低血糖、干咳，与剂量无关（依那普利,赖诺普利>卡托普利>福辛普利）；血管神经性水肿久用血锌降低或含-SH结构引起：味觉及嗅觉障碍；(青霉胺)皮疹、粒细胞减少畸胎：胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水减少。ACEI禁忌症（1）使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女，绝对禁用ACEI。（2）以下情况须慎用：①血肌酐显著升高（>3mg/dl）；②高钾血症（>5.5mmol/L）；③有症状性低血压（收缩压<90mmHg)。肾3-64-64-6注：a：肌酐清除率（CrCl）=10～30ml/min时；b：也可将每日剂量等分成2次服用

ACEI各药特点药物特点应用不良反应卡托普利非前药，易受食物影响，宜餐前服用。起效快，分布广，半衰期2h。降压持续8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重构。高血压、CHF、心梗、糖尿病肾病

(FDA批准)毒性小，咳嗽、青霉胺样反应。

禁用：双肾动脉阻塞或狭窄依那普利前药，不受食物影响。起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。改善心室重构。同上不含-SH赖诺普利

非前药，不受食物影响。起效及维持时间比依那普利稍强。同上不含-SH贝(苯)那普利

前药，快效，长效，强效。血浆消除呈双向，对肾脏亲和力强，肾脏保护作用。部分经肝脏排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基团前药，亲脂性高，长效。心脑作用强而持久。

肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第三节血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AT1拮抗剂：氯沙坦(losartan)，缬沙坦(valsartan)，伊白沙坦(irbesartan)，坎替沙坦(candesartan),他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan)血管紧张素转化酶（ACE）AT1受体

AT2受体

血管紧张素原激肽原

↓肾素↓

血管紧张素Ⅰ缓激肽→B2