多重耐药菌感染治疗与控制

多重耐药菌感染治疗与控制浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科俞云松

革兰阳性菌革兰阴性菌革兰染色是细菌分类的基础革兰染色：丹麦ChristainGram(1884)革兰阳性菌革兰阴性菌外膜肽聚糖细胞膜周质空间细菌的大小与形态细菌的形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌可能是什么细菌？生物界分类：大肠埃希菌（种）域：细菌界Bacteria门：变形菌门Proteobacteria纲：γ-变形菌纲Gammaproteobacteria目：肠杆菌目Enterobacteriales科：肠杆菌科Enterobacteriaceae属：埃希氏菌属Escherichia种：大肠埃希菌E.coli

属名埃希氏菌（Escherichia）来源于其发现者TheodorEscherich。细菌分类与命名林奈双命名法：属名+种名

Staphylococcusaureus

金黄色葡萄球菌

EscherichiaCoil

大肠埃希菌最基本分类单位：种洋葱伯克霍尔德菌亚种、型、群

产碱杆菌木糖氧化亚种

大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、

A、B、C、G、D群链球菌

引起人体感染的葡萄球菌种类金黄色S.（S.aureus）表皮S.（S.epidermidis）溶血S.（S.haemolyticus)人S.（S.hominis）耳S.（S.auriculari）头状S.（S.capitis）肉S.（S.carnosus）山羊S.（S.caprae）产色S.（S.chromogenes）孔氏S.（S.cohnii）猪S.（S.hyicus）迟缓S.（S.lentus）里昂S.（S.lugdunensis）腐生S.（S.saprophyticus）施氏S.（S.schleiferi）松鼠S.（S.sciuri）模仿S.（S.simulans）华纳S.（S.warneri）木糖S.（S.xylosus）肠杆菌科细菌一大群居住在人和动物肠道中生物学性状近似的革兰阴性杆菌至少有30个菌属，120个以上的菌种埃希属、沙门属志贺属、耶氏属克雷伯菌属肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸杆菌属摩根菌属变形杆菌属什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.

常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌

多重耐药菌（MDR）：不同菌种定义不完全一致

多重耐药菌（Multidrug-resistance)：

对以下≥3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81针对主要非发酵菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药XDRExtensiveDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline超级细菌（Superbugs）=XDR+PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA

、VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌。。。。。。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种：18全球（中国）面临的主要细菌耐药问题葡萄球菌：MRS、VISA/GISA、VRSA肠球菌：VRE链球菌：PRSP大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等：产ESBLs肠杆菌属菌株：高产AmpC酶非发酵菌：碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌、不动杆菌等肠杆菌科细菌：碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌万古，替考，利奈唑胺，达托霉素，替加环素……→碳青霉烯类等→替加，多粘他定/AvibactamMDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22起始充分治疗显著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P<0.01vs起始充分治疗#P<0.05vs起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗耐药菌感染诊断：

（病原诊断和耐药性诊断）及时发现感染的迹象培养获得细菌并证实为耐药菌根据流行病学资料、有限的实验室资料、抗菌药物治疗反应等耐药菌感染病例耐药菌临床诊断病例目标治疗尽早开始经验治疗正确治疗时机恰当时候、恰当药物、恰当剂量及时诊断（病原诊断和耐药性诊断）选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度重症感染需要及时有效治疗Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticbined)其它因素(otherconsiderations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)

经验性抗感染治疗－合理选择药物

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

评估病原体－有的而放矢！评估耐药性－到位不越位！评估严重性－广谱VS窄谱？－单药VS联合？难点一：及时诊断及耐药性评估及时正确的诊断是合适治疗基础------熟悉各类病原体感染特点，重症感染起始治疗大多为经验治疗缺乏病原学和药敏资料

------熟悉各类病原体耐药模式，正确评估病原体和耐药性的能力临床病例患者曹××，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L临床诊断是：1、细菌感染性腹泻2、细菌感染性腹泻继发败血症临床病例PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常规治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（泰能0.5g，q8h）年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染

－危险因素7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌病史患者，男性，73岁反复胸闷8年，再发20小时于2010.10.16入院既往史：高血压20年、糖尿病10年，脑出血9月（左侧基底节区）入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病

不稳定性心绞痛

高血压病（3级很高危组）

2型糖尿病2010-10-26冠脉造影左冠状动脉：左主干末段狭窄70%,前降支起始部完全闭塞,远段经右冠状动脉及回旋支侧支循环显影,回旋支近段可见70%狭窄,远段可见80-99%狭窄长病变。第一钝圆支可见50%狭窄,其二级分支可见99%狭窄。中间支起始部可见85%狭窄,中段可见99%狭窄。右冠状动脉：右冠近中段可见70%狭窄长病变，远段可见70%狭窄，左室后支可见85%狭窄，后降支可见90%狭窄。

入院3-4周体温变化冠状动脉搭桥术头孢呋辛1.5gIvgttonce术后转ICU,留置Aline，气管插管，纵膈引流管及心包引流管，留置导尿，漂浮导管哌拉西林他唑巴坦美罗培南1givgttq12h甲强龙40mgq12h入院5-6周体温变化甲强龙40mgq12h利奈唑胺0.6givgttq12h哌拉西林三唑巴坦2.25givgttq6h美罗培南0.5givgttq8h万古霉素1givgttq3d氟康唑0.2givgttqd血培养：MRSA外周血，中心静脉，血透管抽取血培养：MRSACVC培养：MRSA体液培养：MRSA36临床病例患者，男，65岁，左侧输尿管结石，于2014-8-11行经皮肾镜碎石+取石造瘘术(莫西沙星)术前无发热，血常规、CRP均正常，术后应用莫西沙星抗感染术后第5天出现高热，血压下降，血WBC下降，N%升高，CRP300mg/L，PCT120ng/ml，转ICU，改亚胺培南抗感染尿培养：大肠埃希菌ESBL+难点二：定植和感染MRSA、碳青霉烯类耐药革兰阴性菌等------容易生长，易获培养阳性结果通过反复培养，假阴性结果可能性很少

------无论是痰标本，还是无菌体液刘又宁教授HAP流调(599例分离到694株菌)病原菌菌株数%病例数鲍曼不动杆菌17529.22铜绿假单胞菌12520.87金黄色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯杆菌589.68白色念珠菌355.84嗜麦芽窄食单胞菌274.51大肠埃希菌203.34阴沟肠杆菌132.17热带念珠菌111.84凝固酶阴性葡萄球菌101.67烟曲霉101.67其他不动杆菌属81.34光滑念珠菌71.17其他肠杆菌属71.17屎肠球菌71.17其他假单胞菌属61.00奇异变形杆菌50.83洋葱伯克霍尔德菌50.83产气肠杆菌40.67病原菌菌株数%病例数醋酸钙不动杆菌40.67肺炎链球菌30.50近平滑念珠菌20.33卡他莫拉菌20.33克柔念珠菌20.33流感嗜血杆菌20.33其他20.33产碱杆菌10.17产酸克雷伯杆菌10.17黄杆菌10.17黄曲霉10.17沙门菌10.17厌氧菌10.17其他枸橼酸杆菌属10.17其他克雷伯菌属10.17其他革兰阴性杆菌162.67其他革兰氏阳性球菌376.18其他真菌61.00标本质量评估－痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本上皮细胞<10个/低倍视野，白细胞>25个/低倍视野革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。痰涂片和培养结果的判定鲍曼不动杆菌感染铜绿与不动杆菌混合感染涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染定植or感染？

VAP－细菌学标准侵入性：防污染样本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：气管内吸出物定量培养(QEA)Chest2002;122;662-668Chest2002;122;662-668该研究显示：临床诊断VAP的QEA折点：105cfu/mlEarlyuseofQEAishelpfultoclinicalphysiciansindecisionmakingwithregardtoantibioticsuse.病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养痰培养的排除价值痰培养的细菌可以是定植，也可是感染细菌大多很容易长，引起HAP的病原体多次培养阴性的机会少培养阳性结果可用于降阶梯治疗，多次培养，可排除未培养到的病原体CID2010;51:S93–9脑脊液标本采集脑室引流管腰大池置管腰穿浙江大学医学院附属邵逸夫医院你认为是什么细菌感染？脑外科术后感染：脑脊液涂片革兰染色：革兰阳性菌；培养是鲍曼不动杆菌。标本如何留？50胆汁：1、尽量从管子侧面抽！2、培养同时做常规。尿液：1、尽量从管子侧面抽！2、培养同时做常规。血培养：

尽量双侧双瓶难题三:某些耐药菌可供选择的药物极少

如何设计有效给药方案？碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌的出现-----是21世纪革兰阴性菌耐药的哨兵事件大多数只对多粘菌素、替加环素等少数机几种抗菌药物敏感即使敏感，还存在MIC高，异质性耐药等问题起始充分治疗的比例低产KPC肺克世界流行情况美国、加拿大、波多黎各、哥伦比亚、巴西、阿根廷等

希腊、法国、德国、苏格兰、英国、挪威、瑞典、爱尔兰、波兰、意大利，芬兰、匈牙利、丹麦、荷兰、比利时、瑞士等

中国、以色列、中国香港、中国台湾、韩国等美洲欧洲亚洲CRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等碳青霉烯类的PK/PD参数产KPC大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天当时药敏：亚胺培能I美罗培能SSouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259多粘菌素多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染过程中出现敏感性的下降！多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCMAccepts,publishedonlineaheadofprinton4March2009产KPC菌株的临床治疗Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：治疗方案成功率氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗73%替加环素71%碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonce50mg

q12hCmax（μg/mL,30min)0.87Cmax（μg/mL,60min)0.63AUC0-24h(μg.h/mL)4.70Cmin（μg/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体SIR金黄色葡萄球菌≦0.5肺炎链球菌≦0.06其他链球菌≦0.25肠球菌≦0.25肠杆菌科细菌≦24≧8流感嗜血杆菌≦0.25厌氧菌≦4不动杆菌ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80.治疗前替加环素MIC可预测临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70替加环素MIC值与预后相关18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼不动杆菌5例不动杆菌替加环素中介（MIC2~8mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症)4例替加环素敏感的菌治愈观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌血症存在ClinInfectDis2008;46:567–70.替加环素良好的PK/PD特性，

AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著AUC0-24/MIC临床治疗结果微生物结果研究数(n)平均值治疗成功治疗失败清除致病菌持续感染1(34)16.397.1%2.9%97.1%2.9%2(42)14.792.9%7.1%92.9%7.1%3(68)12.292.7%7.3%92.7%7.3%一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素100mg首剂治疗后，给予替加环素50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力学特点RubinoCM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Jan;56(1):130-6.退热时间(h)发热CAP患者比例AUC0-24/MIC≥12.8患者发热时间显著降低替加环素良好的AUC0-24/MIC：有效保证临床治疗成功率和细菌清除率快速缓解患者临床症状替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者(AUIC>17.6)cIAI患者(AUIC>6.96)治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.抗菌药物肺炎克雷伯菌（40株）产酸克雷伯(1株)阴沟肠杆菌(1株)弗氏枸椽酸（1株）MIC范围MIC50MIC90亚胺培南4->25632>2564>32>32美洛培南16->25632>2568>32>32厄他培南16->25632>25616>32>32头孢吡肟2->256128>25664>256128头孢他啶32->256256>256128>25632头孢噻肟64->256256>256>256>25696氨曲南128->256>256>256>256>256>256头孢西丁16->256128>256>256>256>256哌拉西林>256>256>256>256>256>256哌拉西林/三唑巴坦128->256>256>256>256>256>256头孢哌酮/舒巴坦32->256256>256>256>256>256环丙沙星8->25632>256>32>32>32TMP/SMZ0.25->32>32>32>32>32>32阿米卡星2->2564>2562>2562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加环素0.5-212242

43株产KPC－2菌株抗菌药物敏感性我国产KPC肺克磷霉素耐药情况69268株产KPC酶菌株，157株磷霉素耐药根据EUCAST静脉注射折点（≥32ug/ml为耐药），其耐药率为58.2％，其中高度耐药（≥256ug/ml）为39.2%我国产KPC菌株感染治疗更多需要依赖替加环素铜绿假单胞菌感染主要危险因素皮肤黏膜发生破坏

免疫功能低下

菌群失调如气管插管、烧伤、机械通气

如中性粒细胞缺乏、细胞免疫功能缺陷

临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位

DavidRPark..RespiratoryCare,2005,50(6):742-765HAP/VAP临床分离菌特点抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟,头孢匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素单环酰胺类DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease51(2005)201–208JInfectChemother(2001)7:258–262TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物种类药物特点舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50％以上氨基糖苷类这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过50％多粘菌素类临床应用的多为多粘菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但异质性耐药极易发生替加环素近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HAP调查被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理盐水

连续静滴1h连续静滴4h血药浓度及PK/PD参数11个时间点采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g连续静滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g静滴舒巴坦血药浓度及PK/PD参数检测换算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦）----敏感性折点与给药方案以PTA达90%为标准：当MIC＝2时，舒巴坦1g

q8h

4h静滴当MIC＝4时，舒巴坦2g

q8h

4h静滴当MIC＝8时（中介），舒巴坦3g

q8h

4h静滴---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林/舒巴坦对治疗MDR-AB所致VAP的疗效观察JInfect.2008;56(6):432-6.比较不同剂量舒巴坦对MDR-AB所致VAP的疗效观察氨苄西林/舒巴坦两种剂量：6/3g或者8/4g,q8hScandJInfectDis.

2007;39(1):38-43.舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的32%舒巴坦使用剂量4-6h

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d,可增至6-8g/d，分3-4次(国外)复合制剂(C/S)单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP和MEP1gq8h或1gq6hCNS中MEP可至2gq8h米诺/多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类(阿米卡星)联合15～20mg/kg/d(国外)，国内0.6g/d严重感染且肾功正常，加至0.8g/d多粘菌素E联合2.5～5mg/kg/d或200~400万U/d，分2～4次替加环素联合100mg首次，50mgq12h方案及处方剂量《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药多黏菌素E耐药株LPS缺失多黏菌素E耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷LPS合成相关基因突变导致LPS缺失多黏菌素作用靶位点改变AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4971-7AntimicrobAgentsChemother.2011;55:3022-4ISAba11插入介导lpx基因失活89AAC,2006,50:2946–2950AAC,2010,5316–5322多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药24小时选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5µg/mlTECO:>256µg/mlZP6-200P5-1ZP6多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药肺组织穿透力低需联合其他药物（含舒巴坦制剂或碳青霉烯）监测肾功能，避免联合肾毒性药物异质性耐药其他药物敏感性部分恢复耐药率30.6%（韩国）KwanSooKo,JAC2007,60:1163-7；YoungKyoung,DMID2009,64:43-51多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用

CasereportCo:32µg/mlSul:2µg/ml

Co:4µg/mlSul:0.5µg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17王某某（6XXXXX，27y/M）甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；超级细菌感染病人诊治93百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.替加环素中枢感染无适应征脑脊液浓度低，平均0.015μg/mL土耳其两例XDRAB所致术后脑膜炎，联合替加环素、美罗培南、奈替米星治疗成功InternationalJournalofInfectiousDiseases14S(2010)e224–6JAntimicrobChemother2006;58:1221–29.Infection.2011Dec;39(6):515-8

替加环素治疗颅内不动杆菌感染？药代动力学不支持，血脑屏障穿透力低－100mg静脉给药90min后：CSF浓度0·015μg/mL(血清浓度0·306[SD0·15]μg/mL)24h后：CSF浓度0·025μg/mL(血清浓度0·062μg/mL)－远低于鲍曼不动杆菌的MIC值难点四:多个部位均存在感染表现时，如何确定主要感染部位，采取确实可行的措施？2012-07-19查：WBC7.1×10E9/L，N(%)92.0%，超敏CRP

83.90mg/L.腹水常规检查：外观黄色，红细胞+，白细胞3-4/ul2012-07-19寒战高热，体温最高40.6度2012-07-25下午再次出现寒战，体温上升至39摄氏度，WBC9.5×10E9/L，N(%)82.1%，超敏CRP44.70mg/L。血培养：洋葱伯克霍尔德菌，痰培养：嗜麦芽假单胞菌发热待查-明确感染部位？明确致病菌？腹腔感染肺部感染导管相关血流感染？痰培养:鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，嗜麦芽假单胞菌腹腔多次培养：鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌，泛耐药血培养：洋葱伯克霍尔德菌选择有效的抗菌药物治疗！2012.7.17肺部CT2012.6.21肺部CTCT示：两肺间质性改变伴感染考虑，两侧胸膜改变。对照前片肺内病变有所吸收，左侧胸腔积液增多腹水常规及腹部CT结果腹水常规检查示：

2012.6.212012.7.192012.7.17腹部CT示：胃癌术后改变；少量腹水，肠腔积气减少外观黄色清晰度微混李凡他试验弱阳性有核细胞3-4/ul红细胞+/ul外观黄色清晰度混浊

脓细胞+++红细胞1-2/ul体温曲线07-2607-2707-2807-2907-3007-3108-011、拔除导管2、马斯平、安灭菌、联合斯沃抗感染；2天后停用斯沃08-01CRP1.00mg/LWBC

4.6×10E9/L，N(%)67.0%体温曲线08-0208-0308-0408-0508-0608-0708-0838℃36℃马斯平1.0ivq6h+安灭菌1.2ivq6hCRP变化曲线分子流行病学研究方法

(病原菌溯源主要新方法)基于酶切的DNA指纹图谱技术1基于PCR的分子分型技术2基于测序的分子分型技术

3脉冲场凝胶电泳（pulsed-fieldgelelectrophoresis,

PFGE）PFGE通过对基因组DNA酶切片断多态性进行同源性分析，是短期院内感染爆发流行判断的金标准采用稀有酶切位点的限制性内切酶对细菌基因组进行消化，得到较大的DNA片段不能被常规琼脂糖凝胶电泳有效分离，PFGE利用周期性改变方向的电场可以有效分离大的DNA片段，从而通过对DNA条带图谱的比较确定细菌的分型120场倒置电泳（FIGE）动态调控闭合均一电场电泳(CHEF)利用常规电泳槽进行电泳，但电场方向则是周期性地发生倒置，其正向和反向的脉冲时间长度之比为3或其它比值。该法可使15-700Kb或以上的DNA分子发生分离电场方向则是周期性地发生120度改变，该法可使不同大小DNA分子发生分离更明显，分辨率更高PFGE结果能灵敏的反应基因组的遗传突变事件（如DNA重组、遗传元件的获得或缺失），包括短时间内的小的遗传事件（如点突变引起的酶切位点的改变）判断标准：采用Tenover等提出的标准电泳条带无差异为同一克隆菌株（相同）

1-3条差异为单一遗传事件所致，提示同一个克隆不同亚型（紧密相关）4-6条差异可能由两次遗传事件所致（可能相关）7条以上差异可能由三次或更多遗传事件所致（可能不相关）脉冲场凝胶电泳（PFGE）同一克隆在不同科室间播散流行克隆A为主要流行菌株（44/45）ICU、肝移植、呼吸内科、创伤外科等2000.10-2001.5:A1克隆为主；2001.6-:A2克隆为主A克隆OXA-23均阴性YuYS*,YangQ,etal.JMedMicrobiol

2004,53(Pt7):653-656

鲍曼不动杆菌PFGE分析结果（2004年）克隆A克隆BIMP敏感克隆D

邵逸夫医院和浙一医院部分耐药株PFGE结果（2000年）

47-51为邵逸夫医院菌株，其余为浙一医院分耐药株，48～51为同一型(D型），47（E型）与浙一医院的41、43-46等A2型完全一致，42为A4亚型，16为B型，M为Marker。

5150494847M46454443424116我国产KPC肺炎克雷伯菌流行堪忧No.LocationSTs国内产KPC肺克以ST11为主，在多家医院引起局部流行ST11与ST258仅有1个管家基因的差别，具有同源相似性ST15在某医院流行ST23在国内二家医院出现监测ST11和ST15对控制KPC的流行具有重要意义PLoSOne.2013;8(1):e54287.doi:10.1371/journal.pone.0054287.Epub2013Jan24.优点：最可靠的比较手段。缺点：费时费力，对实验室要求高，无法大规模应用于临床。细菌同源性分析

全基因组测序分析法

预防传播合理应用抗菌药物有效的诊断和治疗预防感染CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings12遏制医务工作者传播11隔离患者9严格掌握万古霉素应用指证1接种疫苗2拔除导管6专家会诊7治疗感染，而非污染3针对性病原治疗8治疗感染，而非寄殖4控制抗菌药物应用5应用当地资料10及时停用抗菌药物预防抗菌药物耐药的12项措施《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南》加强多重耐药菌医院感染管理重视多重耐药菌医院感染管理加强重点环节管理加大人员培训力度强化预防和控制措施加强医务人员手卫生严格实施隔离措施：尽量选择单间隔离，相关器械专用和消毒，注意操作流程和防护遵守无菌操作规程加强清洁和消毒工作合理使用抗菌药物建立和完善对多重耐药菌的监测加强多重耐药菌监测工作提高临床微生物实验室的检测能力-------卫办医政发【2011】5号抗菌药物管理的目的：

ResistantbacteriaMutationsXXSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer

减少抗菌药物的不合理应用减少抗菌药物的选择压力，减少耐药抗菌药物管理的最终目标：治疗性应用－目标治疗－经验治疗预防性应用每个病人的抗菌药物的应用都是合理或基本合理的抗菌药物品种数（处方集）规定三级综合医院和儿童医院抗菌药物品种原则上不超过50种妇产医院（含妇幼保健院）抗菌药物品种原则上不超过40种二级综合医院、口腔医院和肿瘤医院抗菌药物品种原则上不超过35种精神病医院抗菌药物品种原则上不超过10种喹诺酮类第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星第四代：新喹诺酮类（newerquinolones）左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星120抗真菌药物多烯类两性霉素B两性霉素B脂制体吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑（大扶康）伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)5-FC121非HIV感染、非器官移植患者

隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议非HIV感染、非移植患者治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥4周aB-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥6周bB-IIAmBd(每日0.7~1.0mg/kg)≥6周cB-II

脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶≥4周dB-III巩固治疗：氟康唑(每日400mg)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg)6-12个月B