生物化学：4糖代谢紊乱

第四章糖代谢紊乱的生物化学检验检验医学院临床生化教研室

李伶糖人体的主要能源构成机体结构物质的重要组成成分正常情况下，3.89-6.11mmol/L(空腹)血糖：血液中的葡萄糖。血糖是反映体内糖代谢状况的常用指标。激素调节，维持与机体适应的代谢平衡。血糖过高——高血糖症(hyperglycemia)血糖过低——低血糖症第一节糖代谢及血糖浓度的调节体内正常的糖代谢途径：一、血糖的来源及去路

葡萄糖

酵解途径

丙酮酸有氧无氧H2O及CO2乳酸糖异生途径

乳酸、氨基酸、甘油糖原肝糖原分解

糖原合成

核糖

+NADPH+H+磷酸戊糖途径

淀粉消化与吸收

体内正常的糖代谢途径：一、血糖的来源及去路

体内激素等因素对血糖的调节作用，使血糖的来源及去路保持动态平衡的结果。一、血糖的来源及去路食物糖肝糖原非糖物质血糖3.89-6.11mmol/L能量肝、肌糖原其他糖脂肪、氨基酸等一、血糖的来源及去路高于肾糖阈尿糖一、血糖的来源及去路降低血糖的激素：胰岛素，胰岛素样生长因子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）升高血糖的激素：胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇、生长激素等正常代谢情况下，3.89-6.11mmol/L二、血糖浓度的调节（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin一、血糖的来源及去路二、血糖浓度的调节1880年胰腺切除可以引起糖尿病

1921年Banting教授等制备出胰岛素1922年历史上第一位接受胰岛素治疗的糖尿病患者（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin一、血糖的来源及去路二、血糖浓度的调节1880年胰腺切除可以引起糖尿病

1921年Banting教授等制备出胰岛素1922年历史上第一位接受胰岛素治疗的糖尿病患者1923年Banting教授和Macleod教授获得诺贝尔医学和生理学奖胰岛素是由胰腺的胰岛β细胞所分泌的，具有重要代谢调节作用的肽类激素。

作用的主要靶器官：

肝、骨骼肌、脂肪细胞

主要作用：降低血糖（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin（1）化学结构B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸（一）降低血糖的激素

1、胰岛素InsulinGLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS51个氨基酸残基分子量为5734道尔顿酸性，等电点为5.3（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin（2）生物合成粗面内质网Golgi细胞器在囊泡中的加工处理胰岛素的分泌囊泡（3）释放促进胰岛素分泌的因素：高血糖、氨基酸、胰腺及胃肠激素、药物基础胰岛素分泌量：--1U/h;每日总量：40--50U抑制胰岛素释放的因素：低血糖、生长抑素、药物（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin第一时相：快速分泌相0.5-1.0分钟出现，持续5-10分钟。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。第二时相：延迟分泌相刺激后30分钟左右,持续60-120分钟，直到血糖回到正常。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L在葡萄糖的刺激下，胰岛素呈两时相脉冲式分泌。门静脉——肝血浆胰岛素水平不能准确反映胰岛素的分泌速率生物半寿期：4–5min（4）降解（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin

（5）作用胰岛素是促进合成代谢的激素。

1）糖代谢2）脂代谢

3）蛋白质代谢胰岛素对碳水化合物代谢的影响：通过增加肝脏、肌肉和脂肪摄取葡萄糖，从而增加葡萄糖的利用；增加葡萄糖摄取后的糖原合成。抑制葡萄糖的分解，通过抑制抑制糖原分解、糖异生而达到目的。血糖浓度降低对脂代谢的影响：抑制脂肪细胞的脂肪分解，刺激脂肪细胞内游离脂肪酸的重新酯化，从而抑制脂肪酸向脂肪外转移；激活脂蛋白脂肪酶，增加外周组织对脂蛋白中甘油三酯的清除；抑制肝内酮体合成，增加外周酮体的清除而降低血循环中酮体的浓度。对蛋白质代谢的影响：抑制蛋白质的分解，促进氨基酸的转运，增加蛋白质合成。受体（receptor）：是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，引起生物学效应。配体（ligand）：能与受体结合呈特异性结合的生物活性分子。（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin（6）作用机制胰岛素受体（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin（6）作用机制（一）降低血糖的激素

1、胰岛素Insulin（6）作用机制多肽，在结构上与胰岛素相似作用：通过特异的IGF受体或胰岛素受体而发挥作用。（一）降低血糖的激素

2、胰岛素样生长因子(insulinlikegrowthfactors,IGF)（二）升高血糖的激素

1、胰高血糖素由胰岛α细胞分泌，在调节血糖浓度中与胰岛素的作用相反。主要作用是使肝脏中的糖元分解，促进肝脏葡萄糖的产生与输出，进入血液循环，以提高血糖水平。促进肝外组织中的脂解作用，增加甘油输入肝脏，提供了大量的糖异生原料而加强糖异生作用。

胰高血糖素与胰岛素共同协调血糖水平的平衡:

进食碳水化合物:

饥饿时:（二）升高血糖的激素

2、肾上腺素肾上腺素是肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素。当精神紧张或寒冷刺激使交感神经处在兴奋状态，肾上腺素分泌增多，使肝糖元分解输出增多，阻碍葡萄糖进入肌肉及脂肪组织细胞，使血糖升高。

（二）升高血糖的激素

3、生长激素由脑垂体前叶分泌，它能促进人的生长，且能调节体内的物质代谢。生长激素主要通过抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖，同时促进肝脏中的糖异生作用及糖元分解，从而使血糖升高。（二）升高血糖的激素

4、皮质醇皮质醇是在肾上腺糖皮质激素ACTH刺激下由肾上腺皮质分泌的，能促进肝外组织蛋白质分解，使氨基酸进入肝脏增多，又能诱导糖异生有关的各种关键酶的合成，因此促进糖异生，使血糖升高。（三）其他影响糖代谢的激素

甲状腺激素:刺激糖原分解,促进葡萄糖吸收.生长抑素:由胰岛D细胞分泌。本身对肝葡萄糖的产生或循环中葡萄糖的利用均无直接作用。抑制生长激素释放,调节胰岛素及胰高血糖素分泌作用。

第二节糖尿病DiabetesMellitus概念：糖尿病是一组由于胰岛素分泌不足或（和）胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病。特征：高血糖临床症状为：多尿、烦渴、多饮、体重减轻(三多一少)，有时伴有多食及视力下降。DEFINITION:Diabetesmellitusisagroupofmetabolicdiseasescharacterizedbyhyperglycemiaresultingfromdefectsininsulinsecretion,insulinaction,orboth.

与非糖尿病人群相比死亡率高2-3倍心脑血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢溃疡及截肢高20倍在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。

糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！流行病学报道全球糖尿病：估测

1994年约

1.20亿，1997年约

1.35亿2000年约

1.75亿预测

2010年约

2.39亿，2025年约

3.00亿

在发达国家上升45％，

在发展中国家上升200％

21世纪在中国、印度、非洲某些发展中国家流行。糖尿病患者人数最多的三个国家

糖尿病人数（百万）糖尿病，文明和富裕的灾难糖尿病的患病率随经济发展、生活方式转变而显著增加中国人是糖尿病的易感人群香港、台湾、新加坡和北美社会华人成人糖尿病患病率接近10%，IGT患病率超过10%在中国不同经济水平的城市近年开展的流行病学调查提示，高血糖患病率已经达到或接近华人发达社会水平中国人群代谢综合征呈现加速流行趋势目前中国糖尿病并发症普遍，而且血糖、血压、血脂和体重等控制现状不满意中国糖尿病三次全国性调查

时间糖尿病患病率

1980

1%

1994

2.51%

1996

3.10%

20017.4%

20089.7%

201311.5%2016年将新增1.5亿患者

不同年龄的糖尿病患病率（已诊断与未诊断）比例%051015202520-4445-5455-6465-74

已诊断

未诊断年龄(岁)中国2型糖尿病患病率和收入的关系01234567891025－3435－4445－5455－64年龄（岁）<2500RMB2500-5000MB>5000RMB%患病率糖尿病发病率增加和人群差异的原因:1.明显种族差异性：美国(8％)=2倍于澳州(4.2％)，日本(3.2％)，美国Pima印地安人(30～50％)，我国89年(2.23％)。2.与后天生活环境变化有关:

东德：1960～1990年增加6倍中国：1980～1989年0.67→2.23％中国本土(2.23％)→毛里求斯移民(6.6％)

高糖、高脂摄入、体力活动减少、肥胖有密切关系3.与人口老化有关:

我国60～69岁:12.56％,日本>40岁:10％

年龄增加10岁发病率增加10％二、糖尿病分类（病因学2001）1型糖尿病(T1DM)：β细胞破坏,导致胰岛素绝对不足(免疫介导，特发性)2型糖尿病(T2DM)：（胰岛素抵抗&胰岛素相对不足;胰岛素分泌不足&胰岛素抵抗）其它特殊类型妊娠期糖尿病三、几种类型糖尿病的主要特点

（一）T1DM特征:胰岛素绝对缺乏症状:起病急，严重，有酮症倾向多数患者空腹血糖较高，需依赖胰岛素治疗维持生命发病年龄：常见于青少年，偶可发生任何年龄常伴有自身免疫反应，存在胰岛细胞不同成份的自身抗体，如谷胺酸脱羧酶（GAD）抗体、胰岛细胞自身抗体（ICA）、胰岛细胞表面抗体（ICSA）等，在病因学上只是部分具有遗传性环境因素相关因素免疫紊乱HLA类基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GDA、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病胰岛素抵抗（InsulinResistance,IR）：指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足，表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用障碍。三、几种类型糖尿病的主要特点

（二）T2DM三、几种类型糖尿病的主要特点

（二）T2DM自身胰岛素水平可正常、增高或降低在正常情况下不常出现酮症某些患者需用胰岛素控制血糖，或者需要胰岛素以渡过应急状态，但并不依赖胰岛素维持生命各种自身免疫抗体指标多为阴性发病一般在40岁以后，且大多患者超重或肥胖，部分患者表现为胰岛素抵抗综合征病因学上具有较强的遗传性其他特殊类型的糖尿病这类糖尿病往往继发于某种特定疾病，以前又称继发性糖尿病。引发这类糖尿病的因素众多，但患者较少。妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠）75gOGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGR）产后6周需复查OGTT,重新确定诊断正常IFG或IGT重新分型糖尿病三、几种类型糖尿病的主要特点

（四）妊娠糖尿病（GDM）1型和2型糖尿病的区别

1型

2型

所占比例5％～10％90％～95％

病因

自身免疫 遗传＋环境

发病年龄 年轻 成年发病肥胖 少见多见

家族史 无有临床症状 明显 不明显

漏诊率低高胰岛素分泌明显减少 减少或相对增加

胰岛素作用 不变 明显减弱酮症 常见 少见糖尿病分型的评述与展望由于糖尿病的病因与发病机制十分复杂，临床表现存在明显的异质性，糖尿病只是一个综合症，因此目前的划分仍不完全。1型，2型糖尿病本质？1型，2型糖尿病的病因与病理生理？四、糖尿病的主要代谢紊乱主要为Ins分泌绝对或相对不足。

一、糖代谢紊乱Ins缺乏时1、血糖的去路↓2、血糖的来源↑血糖↑，当大于160mg%（肾糖阈值）时出现尿糖(1)糖尿病患者发生高血糖是由于胰岛素的相对或绝对不足使肝脏、肌肉和脂肪组织利用葡萄糖减少。①葡萄糖进入细胞及葡萄糖磷酸化减少。②因insulin不足，磷酸果糖激酶与丙酮酸激酶合成减少，使糖酵解过程减弱，ATP、磷酸二羟丙酮和2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)生成减少，供氧下降，严重时组织缺氧。③胰岛素生物活性或效应不足时，丙酮酸脱氢酶系和柠檬酸合成酶减弱，使ATP供能减弱。④胰岛素缺乏，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性及磷酸戊糖代谢减弱，NADPH生成减少，明显影响脂肪及胆固醇合成。⑤胰岛素作用减弱，葡萄糖变位酶和糖原合成酶的作用降低，葡萄糖合成糖原减少。(2)肝糖原输出增加也对升高血糖有重要作用，其生

化机制为：①胰岛素活性不足，胰高血糖素活性增强，糖异生

作用加强。

②胰岛素不足时经6-P-G而使肝糖原输出增多。总之，因insulin的不足，使血糖来源增加而利用减少最终导致血糖增高。2.脂肪代谢紊乱

Ins缺乏时，脂肪组织摄取葡萄糖减少，脂肪合成减少；当胰岛素极度不足时，脂肪组织大量动员分解产生大量酮体，若超过机体对酮体的氧化利用能力时，酮体堆积形成酮症，进一步发展为酮症酸中毒。

酮体的生成、氧化：脂酸乙酰辅酶A乙酰乙酰辅酶A能量酮体TCA血中酮体Β-羟丁酸乙酰乙酸乙酰乙酰辅酶A丙酮乙酰辅酶A

能量代谢紊乱时：脂酸酮体增多超过肝外组织利用酮血症，酮尿症TCA

另外，胰岛素严重不足时，可导致脂肪动员，生成大量乙酰CoA，在肝中转变为酮体，积聚为酮血症和酮尿症，严重时发生酮症酸中毒和昏迷。3.蛋白质代谢紊乱

糖尿病患者，尤其是当酮症酸中毒时，肌肉、肝脏中蛋白质合成减少，分解增多，呈负氮平衡。蛋白质合成抑制后，抗体形成减少，机体抵抗力减弱，患者易发生各种感染。

急性慢性

大血管微血管糖尿病酮症酸中毒糖尿病非酮症高渗性昏迷糖尿病乳酸酸中毒昏迷冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变1.糖尿病酮症酸中毒(DKA)⑴诱因：1型糖尿病可自发；2型糖尿病：感染(肺、泌尿系等)、应激（手术、创伤等）、妊娠；大吃、大喝；突然停用胰岛素糖尿病急性并发症时体内的代谢紊乱糖尿病血中酮体≤2.0mmol/L酮血症＞2.0mmol/L酮症酸中毒＞5.0mmol/L酮症酸中毒昏迷⑶临床表现：多尿、烦渴多饮、乏力→食欲减退、恶心、呕吐、呼吸深快、呼气中有烂苹果味（丙酮）→嗜睡→昏迷。⑷实验室检查：

尿：尿糖、尿酮强阳性。

血：血糖16.7~33.3mmol/L；血酮>5mmol/L；HCO3-降低，PH<7.35。胰岛素不足脂肪动员FFA酮症代谢性酸中毒呕吐脱水细胞葡萄糖摄取高血糖糖尿渗透性利尿低血压休克儿茶酚胺皮质醇生长激素2.糖尿病非酮症高渗性昏迷老年人多发，有一定胰岛素抑制酮体产生。（1）诱因：感染，多见肺部感染，使用高渗液、进甜食；其他可见诱发其他疾病及药物血糖33.3mmol/L以上，血Na+可达155mmol/L，血浆渗透压>350mmol/L。脑细胞脱水→精神症状，昏迷。血糖≥33.3mmol/L血渗透压≥350mmol/L血钠≥155mmol/L胰岛素不足

肌肉、脂肪及肝中糖利用血糖

肾功能

渗透性利尿脱水高渗性昏迷胰高血糖素症血浆渗透压血钠

酮症酸中毒与糖尿病性高渗性非酮症昏迷实验室比较3、糖尿病乳酸酸中毒昏迷机体不能有效地利用血糖，使丙酮酸大量还原为乳酸，在体内乳酸堆积。（1）诱因：血糖控制不佳，急、慢性并发症或双胍类药物（苯乙双胍）正常人：血乳酸：﹤1.8mmol/L乳酸：丙酮酸=10:1G（Gn）丙酮酸

乙酰CoA

CO2

NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPTAC循环

线粒体丙酮酸

乙酰CoA

NAD+,HSCoACO2,NADH+H+

丙酮酸脱氢酶复合体

乳酸×

草酰乙酸×一.概述糖尿病的危害糖尿病慢性并发症视网膜病变肾脏病变神经系统病变足部坏疽脑血管病变心血管病变血管系统病变72糖尿病的诊断由血糖水平确定，是人为制定糖尿病诊断标准中