药品注册中的非临床研究评价

药品注册中的非临床研究评价2018.101声明本课件仅代表个人观点，不能被理解为管理要求本课件不涉及保密内容2在中国药品审评是一个年轻的专业是一门科学兼具技术和管理3美国FDA：成立于1906年1938年开始要求药品证明安全性后才可以销售1962年开始要求药品不仅有安全性还要证明有效才可以销售中国CDE：成立于1985年新药审评办公室药品审评中心4药品技术审评是一门综合学科5药学药理毒理临床统计学从审评专业技术角度一个合格的审评员需要专业人员经过至少5年左右的系统训练药理毒理学部在职：39人高级职称：20人博士：19人硕士：19人海归：3人6几个概念7几个概念临床前（pre-clinical)与非临床(non-clinical)IND&NDA临床试验分期剂量/暴露量8几个概念临床前临床上市后9临床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy10整体开发进程中非临床研究与临床研究的互动临床前研究能否进行如何进行非预期的安全性问题临床研究风险控制药学相关研究几个概念临床前研究？几个概念临床前临床上市后非临床研究药学研究或CMC11临床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy非临床研究NonclinicalStudyNonclinicalEfficacyStudyNonclinicalSafetyStudy前临床研究（×）临床研究几个概念药物研究包括药学研究、非临床研究、临床试验药学研究、药理毒理研究、临床试验CMC、Nonclinical、Clinical12几个概念IND与NDAInvestigationalNewDrug(临床试验申请/申请临床）

ClinicalTrialApplication,CTA药物上市前一系列研究的代名词IND可能是一个，也可能是序贯的一组研究，目的在于获得产品安全性和有效性证据涉及到申请人、临床研究者、伦理委员会、药品监管审评部门等各方工作和责任承担NewDrugApplication，NDA（上市申请/申请生产）AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA(仿制药上市申请)13几个概念IND是一个过程研究与评价的核心是保护受试者安全法规系统、伦理体系和科学的方法及必要的管控措施是保证这种研究符合人类最高准则的根本14几个概念临床试验分期传统上I、II、III、IV期当前分期与研究内容模糊化临床药理学/探索性/确证性/上市后基于临床方案的研究评价药物发现临床前研究临床试验III期II期I期上市WhatWhyHowWhoWhere15几个概念药理学Phamacology主要药效学PrimaryPharmacodynamics期望的与治疗目的相关的效应和作用机制次要药效学SecondaryPharmacodynamics非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制安全药理学SafetyPharmacology治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响一般药理学GeneralPharmacology主要药效学作用以外的广泛的药理学包括次要药效学和安全药理学16几个概念一般毒理GeneralToxicology安全药理学单次给药毒性重复给药毒性等特殊毒理SpecialToxicology“三致”致癌/致畸/致突变遗传毒性生殖毒性致癌性特殊安全性试验SpecialSafetyTest制剂安全性试验（局部耐受性试验）17几个概念剂量与暴露量Dosage给药的剂量mg/kg，mg/m2Exposure“吸收”后导致机体实际被暴露其中的量AUC,Cmax毒性或药效可能与暴露量更相关，种属间具有可比性18新药研发充满风险具有明显的阶段性需要逐渐识别和控制风险临床前-临床-上市后19IND受试者保护探索的过程不断验证失败的过程不断识别风险、控制风险的过程20IND要做好受试者保护，不承担过度的风险物质基础的一致性-药学研究安全性识别非临床安全性研究机制研究-有效性机制与毒性机制非临床有效性研究作用放大的风险风险控制措施-临床研究方案伦理21非临床研究评价的目的意义22非临床研究评价的目的意义初步目的试验评价，即试验本身通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性可根据受试物给药的剂量、给药途径、给药周期、出现的症状、症状的性质、病理学检查发现的靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，通过不同的毒理学试验，对毒性反应进行定性和/或定量暴露根据毒理学暴露的情况，判断受试物的安全剂量及安全范围23非临床研究评价的目的意义最终目的为临床研究应用提供参考，降低风险IND预测可能的人体毒性，以制定监测、防治措施推算临床研究的首次人体剂量和安全范围，根据适应症、受试人群等，进行综合评价和利弊权衡NDA为说明书的制定提供信息，尤其是那些无法在人体试验中获得的动物结果，限制用药人群，帮助医生和患者进行利弊权衡24非临床研究评价的目的意义非临床研究评价对于预测临床具有局限性种属、病理生理状态、受试物25非临床研究评价的目的意义非临床研究评价对于预测临床具有局限性种属、病理生理状态、受试物26非临床研究评价的目的意义非临床研究评价对于预测临床具有局限性种属、病理生理状态、受试物局限性≠没有意义除非可以确定动物的毒性反应与人体不相关，否则必须首先假定动物毒理学研究的结果会完全再现于人体临床研究相关动物→提高预测价值2728关注相关性评价相关动物体内行为物质基础代谢特征靶点/结合特性作用机制/作用过程非临床研究评价的目的意义29关注相关性评价相关动物生物制品化学药物相关动物选择依经验：如类似物选用的动物，风险大依试验：体外/体内代谢研究组织交叉反应动物与人体数据比较-修正研究非临床研究评价的目的意义30非临床研究评价的内容31非临床研究评价的内容有效性安全性药代动力学非临床研究评价具有整体性互相印证，不能割裂应站在药物整体的角度进行研究评价单纯某一方面的评价是没有意义的32非临床研究评价的内容

——有效性主要药效学——研究与新药防治作用有关的药理效应采用公认的方法提示化合物的有效性特点为临床有效性提供参考为安全性评价提供参考33非临床研究评价的内容

——有效性34研究方式：体外试验（细胞、病原体、分子…）体内试验（相关动物疾病模型）主要研究内容：在不同系统/模型上的有效性有效剂量范围最佳给药周期起效时间和疗效维持时间与阳性药物比较的作用特点作用机制探索非临床研究评价的内容

——有效性试验方法与模型问题新机制vs公认的方法多种模型vs提示化合物作用特点/机制种属差异靶点、作用方式病理生理状态差异预测价值35非临床研究评价的内容

——有效性试验方法与模型问题药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。36药效学模型需符合以下基本要求：模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用相关联。模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的治疗作用。非临床研究评价的内容

——有效性剂量设置量效关系时效关系对照组验证模型是否成功对比研究活性强度37Pharmacodynamics非临床研究评价的内容

——有效性转化医学vs动物模型Biomarker与疾病的相关性Biomarker的种属差异38非临床研究评价的内容

——有效性39体外研究、体内研究、机制研究的关系：试验设计上——相互提示试验结果上——相互印证根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。如：抗HIV药物抗肿瘤药物抗银屑病药物非临床研究评价的内容

——安全性安全药理学单次给药毒性重复给药毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性特殊安全性（局部刺激、溶血、过敏等）免疫毒性、毒理机理研究等40非临床研究评价的内容

——安全性系统性从不同角度全面地反映安全性，特殊时可合并适应临床研究和毒理研究的需要关联性药理毒理范畴内：非临床安全性—非临床有效性非临床安全性—非临床药代动力学整个新药研发过程：非临床安全性—药学研究非临床安全性—临床研究41非临床研究评价的内容

——安全性最大暴露的一般原则模拟临床并采用放大的方式（给药剂量和周期）尽量暴露可能存在的毒性定性和定量暴露毒性反应动物出现的毒性反应症状、性质、靶器官以及毒性损伤是否可逆等，判断安全范围可接受的安全性安全性没有绝对，具有相对性根据适应症、用药人群、现有治疗措施等判断42非临床研究评价的内容

——安全性毒性并不可怕剂量/暴露量时间人群与适应症有无早期预测与控制的措施可逆性不能预期的、不可逆的毒性需要关注毒性试验的目的就是采用剧烈的方式暴露可能存在的安全性问题不必要刻意隐瞒或无原则降低剂量43非临床研究评价的内容

——安全性安全性研究评价的持续性在新药开发过程中持续存在安全性研究评价的阶段性阶段性推进，逐步释放风险能支持当前拟进行的临床研究/研究方案即可前后相互印证试验剂量与毒性指标（试验目的）不断调整反对“一次性”试验计划4445优化先导化合物短期给药毒性遗传毒性受体结合药物发现非临床研究临床试验III期II期I期上市非临床研究评价的内容

——安全性46GLP非临床安全性评价GLP毒代动力学GLP遗传毒性GLP生殖毒性药物发现非临床研究临床试验III期II期I期上市非临床研究评价的内容

——安全性47致癌性研究生殖毒性研究重复给药毒性试验环境影响的评价药物发现非临床研究临床试验III期II期I期上市非临床研究评价的内容

——安全性48支持变更给药途径支持新的剂型支持复方用药药物发现非临床研究临床试验III期II期I期上市非临床研究评价的内容

——安全性研究目的通过安全药理学的研究，确定药物非期望药理作用的性质，它可能关系到人的安全性；评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。安全药理学49意义与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考安全药理学属于广泛的药理作用和安全性试验的范围，与药效、毒理研究密切相关有助于了解新药药理作用的机制有利于新的药理作用的发现安全药理学50核心组合试验（CoreBattery）心血管、中枢神经系统、呼吸系统指标重视药品潜在安全性心室复极化延迟作用（QT间期延长)的评价:抗精神病、抗组胺类、抗心率失常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物当心室复极化延迟和QT间期延长，尤其伴有其他风险因素时，患者发生室性快速心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes，TdP）。

ICHS7B：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用（QT间期延长）的安全药理学研究安全药理学51hERG钾通道等离子通道研究安全药理学52NormalSinusRhythmTorsadesdePointesTdP:虽然常主动消失，仅产生短暂的晕厥，但有时会发展为室颤和死亡。追加的安全药理学研究（Follow-up）如果对已有的动物和/或临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究。中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等指标的检测。心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测。呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。安全药理学53补充的安全药理学研究（Supplemental）评价药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究安全药理学54建议采用清醒动物麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻醉可见QT间期延长举例：XX脂质体，麻醉犬QT间期显著延长安全药理学55概念急性毒性试验：研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应AcutetoxicitytestSingledosetoxicitytest单次给药毒性试验56急性毒性试验意义的历史演变OECD1987多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系毒性和死亡率，得到剂量-效应关系和精确的LD50标化药物强度计算药物的治疗指数是后续重复给药毒理试验剂量选择的参考获得一些生物利用度的信息试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的症状，为临床毒副反应监测提供参考单次给药毒性试验57随着科学的进步，越来越多的新药研发机构和管理当局意识到了经典的急性毒性试验存在的局限性提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大人和动物对药物的敏感性差别很大不必要的动物和资源的浪费单次给药毒性试验58进展LD50值的不确定性试验数据处理后计算产生的一个数值不同试验对于同一药物所得出的结果差别较大，可达2.44~8.38倍从依达拉奉和阿德福韦酯的研究结果可以得出类似结论单次给药毒性试验59单次给药毒性试验60LD50值的不确定性导致这种不确定的原因可能包括但不仅限于生物学不确定性的存在动物品质差异试验条件差异受试物制备的差异，如浓度、溶剂等给药体积和给药速度差异，特别是注射途径时，给药速度是影响毒性表现重要因素单次给药毒性试验61LD50值的不确定性意义如果以LD50值为参考进行后续非临床或临床剂量设计的精确计算，可能存在风险上述结果提示在同一动物种属中多次试验获得相同LD50值的几率很小试图通过测定LD50来确定不同来源、不同批次、不同生产工艺、不同杂质含量的同一化合物的毒性，科学性值得商榷单次给药毒性试验62《药物单次给药毒性研究技术指导原则》2014.5.13发布广义单次给药毒性概念弱化LD50增加和重视观察指标急性毒性信息的获得可从其他来源获得单次给药毒性试验63概念通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用ChronicToxicityStudy强调时间概念、相对性RepeatedDoseToxicityStudy强调给药次数长期毒性试验重复给药毒性试验重复给药毒性试验64是非临床安全性评价的核心内容与单次给药毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险重复给药毒性试验65预测受试物可能引起的临床不良反应性质、程度、剂量－反应、时间－反应、可逆性判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围提示临床试验中需重点监测的指标还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考最终为临床试验和临床用药服务重复给药毒性试验66受试物制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应注明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。在药物开发的过程中，若受试物的制备工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究重复给药毒性试验67实验动物一般化学新药的重复毒性试验采用两种实验动物一种啮齿类＋一种非啮齿类重复给药毒性试验68实验动物先前国内，大多数试验开始时，无法判断不同种系实验动物和人体对受试物的生物转化的一致性通常采用大鼠和Beagle犬或猴当前要求根据体外代谢数据判断动物选择的合理性某些特殊的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行重复给药毒性试验必要时可选用疾病模型动物进行试验重复给药毒性试验69重复给药毒性试验在试验前采用体外试验体系对实验动物的种属或品系进行筛选结构类似物亦不能例外70给药期限根据与拟定临床研究方案、临床适应证和用药人群等确定给药结束后应有一定时间的恢复期重复给药毒性试验71给药期限支持IND的重复给药毒性试验给药期限不能短于临床试验支持NDA的重复给药毒性试验给药期限按临床用药时间计算为最长时间（一般不超过9个月）重复给药毒性试验72最长临床试验期限重复给药毒性试验的最短期限啮齿类动物非啮齿类动物2周2周2周2周-6个月同于临床试验同于临床试验>6个月6个月9个月支持药物临床试验73临床拟用期限啮齿类动物非啮齿类动物2周1个月1个月2周—1个月3个月3个月1个月—3个月6个月6个月>3个月6个月9个月支持药物上市74概念遗传毒性研究GenotoxicityStudy用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定主要用于致癌性预测遗传毒性试验75试验内容标准试验组合应反映不同遗传终点，包括体内和体外试验，从原核到真核细胞推荐的标准试验组合一项体外细菌基因突变试验一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk试验一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验遗传毒性试验76概念生殖毒性研究Reproductivetoxicitystudy反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响以及对子代胚胎-胎仔发育、出生后发育的不良影响生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用生殖毒性试验77实验动物通常采用大鼠和家兔（II段）试验方案试验观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代受孕到其下一代受孕间的时间周期通常采用三段法其他试验设计生殖毒性试验78I段：生育力和早期胚胎发育毒性:A→BII段：胚胎-胎仔发育毒性（致畸敏感期/器官形成期）：C→DIII段：围产期毒性：D→F生殖毒性试验79从某一代受孕到其下一代受孕间的时间分段：A.从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）B.从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）C.从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）D.从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）E.从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）F.从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）男性受试者风险控制：在重复给药毒性试验中对雄性生殖器官进行了详细检查（包括全面的组织病理学检查），雄性生育力试验完成前，I、II期临床试验可入组男性受试者。雄性生育力试验应在大规模或长期的临床试验开始前完成。大规模或长期的临床试验，可包括但不限于III期临床试验，视临床方案确定，如大于150人或时间超过3个月。生殖毒性试验80女性受试者风险控制：受试者分类：妊娠妇女无生育可能的妇女无生育可能妇女定义为绝育或绝经后妇女绝经后定义为在无替代医疗措施的情况下停经12个月有生育可能的妇女（WOCBP）生殖毒性试验81女性受试者风险控制：妊娠妇女在妊娠妇女进入临床试验前，各项生殖毒性试验和遗传毒性试验标准组合均应完成无生育可能的妇女如果在重复给药毒性试验中对雌性生殖器官进行详细检查，无生育可能妇女在缺少动物生殖毒性试验的情况下可进入临床试验生殖毒性试验82女性受试者风险控制：有生育可能的妇女（WOCBP）II段生殖毒性试验为使胚胎或胎儿风险降至最低，通常有两种可选方式：一是在I期临床试验前完成II段生殖毒性试验，在知情同意书中说明可能的风险二是I期临床试验前不进行试验II段生殖毒性试验，要求临床试验过程中采取避孕措施以控制风险，但通常需要在III期前完成（视临床试验规模和时间）

：生殖毒性试验83女性受试者风险控制：有生育可能的妇女（WOCBP）II段生殖毒性试验第二种方式

：①进行妊娠试验（如测定HCGβ亚单位）、采用高效的避孕方法，并仅在确认月经期后进入试验②进行受试者教育③上述妊娠试验检测和受试者教育应涵盖整个药物暴露期间，并可能超过临床试验期间④基于现有与生殖毒性相关的信息起草知情同意书⑤其他考虑生殖毒性试验84女性受试者风险控制：有生育可能的妇女（WOCBP）I段生殖毒性试验：在重复给药毒性试验对雌性生殖器官进行了评价的前提下，雌性生育力试验需要在大规模或长期的临床试验（如III期试验）前完成III段生殖毒性试验：通常上市申请时提交生殖毒性试验85大鼠2年致癌性试验小鼠2年致癌性试验转基因动物试验（6个月）

rasH2；Tg·AC；p53+/-；XPA-/-

致癌性试验86是否进行致癌性试验的考虑因素连续用药6个月及以上以间歇方式重复用药，如治疗易复发的慢性疾病的药物，包括过敏性鼻炎、抑郁症、焦虑症等连续用药3个月，从医学实践考虑，大多数通常避免不了临床上不被长期使用，可能连续用药达6个月致癌性试验87是否进行致癌性试验的考虑因素以下情况，即使给药时间较短，也需考虑进行致癌性试验：已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性其构效关系提示致癌的风险重复给药毒性试验中有癌前病变的证据导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留致癌性试验88是否进行致癌性试验的考虑因素免除长期致癌性试验：预期寿命较短时（如2～3年之内）用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物需要进行致癌性试验：抗肿瘤药物，明显延长生命，有继发性肿瘤的担忧；当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时致癌性试验89致癌性试验策略的阶段性通常应在申请上市时完成提交。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必完成动物致癌试验，但在上市后应完成。致癌性试验90ICHS1(R1)进展：协调内容：增加S1B增补大鼠2年致癌性试验——~600只动物、$3.75M、2~3yr致癌性试验91背景PhRMA，FDA，JPMA和EU产生和分析了几个大型回顾性数据，以评价大鼠2年致癌性试验的价值。这些分析得出的结论是，对于某些药物，大鼠2年致癌性试验对药物整体致癌风险评价的贡献价值很小。-在啮齿动物中观察到的许多致癌作用，可能与人类致癌风险相关性很小或根本不相关。-由于物种差异（比如靶点亲和力差和药物暴露不足），标准的啮齿类动物致癌试验不适用于某些确定机制的致癌性评价（例如免疫抑制剂）或者不适合解释人类致癌性风险。应根据3R（减少/优化/替代）原则减少动物的使用，减少药物开发资源的浪费，并将重点转移到生成更多人类相关的数据上，同时促进安全和伦理的发展以及新药的可及性。目标确定在某些情况下豁免大鼠2年致癌性试验、后续致癌性风险评估策略致癌性试验92ICHS1(R1)进展：协调内容：增加S1B增补协调过程一项独立的前瞻性国际研究确定大鼠2年致癌性试验对药物的人类致癌潜力评价究竟是否有价值利用2年大鼠研究完成之前的可用数据，建立决定性的人类致癌风险评估策略。制定了一套证据权重（weight-of-evidence,WOE）标准，申请人自愿提交致癌性评价文件（carcinogenicityassessmentdocument,CAD），并预测其大鼠2年试验评估人类致癌潜力的结果。监管机构（drugregulatoryagencies,DRAs）专家审查CAD，表明他们的观点。收到大鼠2年试验数据，评估CAD的判断、预测和最终试验结果。

这项研究包括了长达6年研究的约50种候选药物。致癌性试验93ICHS1(R1)进展：协调内容：增加S1B增补根据大鼠2年致癌性试验的价值，对药物的分类CAT1：人高度可能有致癌性，说明书中应有相关警示，因此大鼠致癌性试验对人风险评估可能无附加价值CAT2：根据已有药理学和毒理学信息，不能确定人致癌性，因此大鼠致癌性试验对人风险评估可能有附加价值CAT3a：根据公认的啮齿类动物种属特异性机制，大鼠很可能有致癌性，但对人不致癌，因此大鼠致癌性试验对人风险评估可能无附加价值CAT3b：对大鼠和人都很不可能有致癌性，因此大鼠致癌性试验对人风险评估可能无附加价值致癌性试验94ICHS1(R1)进展：协调内容：增加S1B增补豁免申请豁免申请不应是药物非临床概况的一般总结。豁免申请应包括申请人对药物的CAT分类、药物致癌潜力的详细评估（对每个相关WOE因素的分析）。致癌性试验95ICHS1(R1)进展：协调内容：增加S1B增补证据权重（WOE）因素靶标药理学信息，大鼠和人靶标分布以及次要药理学（非期望）遗传毒性试验结果大鼠重复给药毒性试验的组织病理学评估大鼠长期毒性试验中的暴露量范围代谢特性激素干扰的证据免疫抑制非啮齿类动物长期毒性试验结果转基因小鼠致癌性试验非临床研究评价的内容

——药代动力学96血药浓度-时间曲线及药代动力学参数吸收研究组织分布研究排泄研究血浆蛋白结合率研究代谢转化研究对药物代谢酶活性的影响转运体研究物质平衡研究生物样本检测方法的建立和确证非临床研究评价的内容

——药代动力学97非临床药代动力学研究的目的和意义揭示新药在动物体内的动态变化规律阐明药物ADME的过程和特点提供重要的药代动力学参数提供人体药代动力学研究反映不出的信息（如组织分布）为给药途径和剂型的选择提供安全性、有效性与剂量相关性的依据为临床研究设计提供参考，提高临床研究设计的合理性非临床研究评价的内容

——药代动力学98非临床药代动力学研究的目的和意义药代动力学是药物研发的重要工具和评价信息药代动力学是药物研发与评价的主线，贯穿于药物研发与评价的整个过程药代动力学是药物研发与评价的重要决策依据之一暴露量是关联药效与毒性、临床前与临床最直接、最可靠的评价指标ICH相关内容简介99ICH相关内容简介100与国际接轨是药品研发科学和注册技术要求的必然趋势积极关注和参与ICH相关指导原则的制定/修订/实施ICH相关内容简介101CFDA

2017年6月14日加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）

2018年6月7日当选为ICH管