实现肿瘤化疗个体化的思考

实现肿瘤化疗个体化的思考第一页，共一百三十三页，2022年，8月28日癌症威胁人类生命癌症威胁人类生命2002年

2020年

新患者

1090万

2000万

全世界

死亡者

670万

1000万

新患者

220万/年

死亡者

140万/年

城市居民死因

第一位

中

国

农村居民死因

第一位

死亡率居各种疾病首位

第二页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗癌药物发展概况

研究与开发临床评价治疗肿瘤类别~60年代经验式方法单药化疗疗效及毒性白血病、淋巴瘤60~70年代细胞增殖及药物动力学药动学，双盲GCP基地白血病、淋巴瘤及实体瘤80年代~细胞毒、靶点、生物治疗综合治疗，长期功效及远期毒性白血病、淋巴瘤及实体瘤第三页，共一百三十三页，2022年，8月28日20世纪临床抗癌药物发展40年代氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙碱、雌激素、睾丸酮50年代马利兰、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、环磷酰胺（CTX），放线菌素C、D、K，丝裂霉素C（MMC）、6－巯嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、长春碱（VBL）、秋水仙胺、可的松、泼尼松（PDN）第四页，共一百三十三页，2022年，8月28日60年代氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亚胺醌（A-139）、二溴卫矛醇(DBD)、甲基苄肼（PCZ）、链黑霉素（STN）、博来霉素（BLM）、柔红霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羟基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-门冬酰胺酶（ASP）、6－硫鸟嘌呤（6-TG）、长春新碱（VCR）、抗癌锑(Sb-71)70年代氯乙亚硝脲（BCNU）、环已亚硝脲（CCNU）、甲环已亚硝脲（MeCCNU）、顺氯氨铂（DDP）、丙亚胺、嘧啶苯芥、链脲霉素（STZ）、环胞苷（CycloC)、喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT）、三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睾丸酮、左咪唑。第五页，共一百三十三页，2022年，8月28日80年代

阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、干扰素（IFN）、长春酰胺（VDS）、碳铂（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、优福啶（UFT）、失碳长春碱（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代

紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式视黄酸（ATRA）、草酸铂（oxaliplatin）、(xeloda)、粒细胞集落刺激因子（G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代靶点药物、三氧化二砷等

第六页，共一百三十三页，2022年，8月28日

抗肿瘤药物的发展战略以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象从天然产物中寻找活性成份针对肿瘤发生发展的机理，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点高通量筛选(High-throughputscreening)高内涵筛选(High-containscreening)新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学，蛋白组学。第七页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗肿瘤药物的主要发展方向

以细胞信号传导分子为靶点

蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)

PI3K-AKT-mTOR信号传导通路抑制剂

细胞周期checkpoint(chk)调控剂

以新生血管为靶点

新生血管生成抑制剂(TAI)

减少癌细胞脱落、粘附和降解抗转移药

针对肿瘤细胞耐药性抗耐药,耐药逆转剂

促进白血病细胞向成熟分化分化诱导剂特异性地杀伤癌细胞（抗体）导向治疗增强化疗和放疗的疗效肿瘤治疗增敏剂提高或调节机体免疫功能生物反应调节剂针对癌基因、抑癌基因基因治疗：导入野生型抑癌基因、自杀基因、耐药基因；反义寡核苷酸、核酸第八页，共一百三十三页，2022年，8月28日Noselectivity；

Strongtoxicity；Resistancefrequentlyobserved；DevelopmentinCancerTherapy

Drugdevelopmenttargetingonproteintyrosinekinaseisoneofthemostpromisingfieldsincancertherapy.Conventionalchemotherapy:Newapproach：Identifymoleculartargetsspecifictocancercells,therebylimitingtoxicities；

Targetallaspectsofcancerdevelopment,notjustcellgrowth.第九页，共一百三十三页，2022年，8月28日

蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。Adenosine-PPP(ATP)Adenosine-PP(ADP)YYYPSubstrateTKPhosphorylatedSubstrate第十页，共一百三十三页，2022年，8月28日蛋白酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶RRKK胞外配体结合区跨膜区胞内激酶区AK结合区激酶区第十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日肿瘤组织中受体酪氨酸激酶的表达第十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日肿瘤组织中非受体酪氨酸激酶的表达第十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日RRRKKKKRRKKKKRKKsubstrateKKKKKKRRRKKKKKKKKK1RTK过量表达23异二聚化与交联反应4磷酸酯酶5RTK突变促分裂原信号RsubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratepYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpY配体过量表达形成自分泌系统受体酪氨酸激酶失调机理RRRRRR第十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日目前上市及处于临床研究阶段的受体酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体ImclonePhaseIKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhaseIVEGFRZD2171AstraZenecaPhaseIKDR/EGFRZD6474BoehringerIngelheimPhaseIEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhaseIEGFR/HER2EKB-569CelltechPhaseI/IIPDGFRCDP860Novartis/ScheringAGPhaseI/IIKDR/PDGFR/c-KitPTK787/ZK224584GlaxoWellcomePhaseI/IIEGFR/HER2GW572016Pfizer/Warner-LambertPhaseI/IIPan-ErbBCI1033NovartisPhaseI/IIEGFRPKI166PfizerOnsalePDGFR/KDR/KIT/FLT3SU11248PfizerPhaseIIIKDRSemaxanibTM(SU5416)Roche/OSIPhaseIIIEGFRTarcevaTM(OSI-774)ImclonePhaseIIIEGFRCetuximabTM（IMC-C225)AstraZenecaOnsaleEGFRIressaTM(ZD1839)GenentechOnsaleHER2/neuHerceptinTMNovartisOnsaleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM(STI571)研发机构研发阶段

分子靶点药物品称OnsaleVEGFAvastinTMGenentechPDGFR/KDR/FGFRPhaseIIPfizer第十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日Somekeyproblemsinmoleculartargettherapybytyrosinekinaseinhibitor

Howdowedealwiththeresistancetocancertherapy?Whatarethepropermoleculartargetsforcancers?Whichismoreeffectiveforcancertherapy,specificinhibitororbroad-spectruminhibitor?Whatisthecorrectwaytoevaluatetyrosinekinaseinhibitorsintheclinic?Combinationwithconventionalchemotherapy第十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗癌药物研究新趋势抗癌新药研究的策略变化1、目的性2、方法学改进3、增加体外试验初筛的指标4、药源方面5、成果转化6、信息处理第十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日研究方法改进体外

瘤细胞直接损害试验：美蓝法、细胞拒染法、MTT、MTX、SRB、荧光测定法、ATP化学发光法、51Cr释放法等。

肿瘤细胞体外培养：克隆形成能力测定法。

缺点：经代谢后起作用的药物无法检测。体内自发性肿瘤诱发性肿瘤鼠细胞移植瘤模型裸鼠移植瘤模型第十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗癌药物筛选流程选择靶分子1、纯化靶分子、建立筛选方法2、细胞毒筛选药物设计组合化学库发现先导化合物天然产物筛选化合物库筛选

药效学、毒性研究

构效关系分析，化学修饰候选药物（苗头化合物）第十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日第二十页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗癌药物联合应用的药理学基础目的：减少药物毒性（解救治疗），以保证抗癌药物能使用足够剂量。通过各种机制加强抗癌药物的疗效，而不增加毒性。防止或延缓抗药性的产生。第二十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗癌药物治疗原则对药物敏感的肿瘤，愈早使用药物，获得的治疗效果愈佳。要恰当地制定用药方案，针对不同病情，选择周期特异性药或周期非特异性药，运用大剂量冲击、间歇中量脉冲治疗或小剂量长期连续给药。多药合用的效果胜于单一药物，几种药物联合使用对肿瘤杀伤的效果增强，使瘤细胞不易恢复或产生抗药性，可弥补一种药物选择性不高的缺点。化疗个体化:(5R):Rightdrug,Rightdose,Righttime,Rightadministration,Rightpatient第二十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日Rightdrug肿瘤药敏试验指导药物选择2.循证医学原则3.联合化疗原则第二十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日通过抗肿瘤药物体外药敏试验

实现化疗药物个体化

第二十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日研究目的：

通过抗肿瘤药物的体外药敏试验，指导临床组合化疗方案，实现抗肿瘤药物个体化。第二十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日立题依据肿瘤化疗有二大障碍：抗癌药物毒性肿瘤细胞的抗药性不同类型的肿瘤，对化疗药物的敏感性不同；同一种肿瘤，不同的患者，对化疗药物的敏感性也不相同。第二十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日与抗菌药敏比较，抗肿瘤药物药敏试验更有必要抗菌药物药敏抗肿瘤药物药敏药谱广窄药效好欠佳应用常单药常联合副作用

小大对病情影响小大价格小大耐药菌株耐药个体抗药

第二十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日目前，肿瘤化疗方案的选择原则：依据文献报道医生经验病人的身体状况及经济能力等。缺乏科学的、直接的指导临床选用化疗方案的指标。第二十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗肿瘤药物药敏试验研究的状况单细胞悬液的药敏试验（MTT、MTX、ATP）（简单，早出报告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤药敏试验（计算抑瘤率）（可靠性强，但复杂，不易推广，费用贵，时间长）滤纸支持的组织块培养，MTT法结合图像分析系统的药敏试验。（方法较简单、容易推广、成功率高、实验周期短(5天)、模拟体内微环境、具有内参照、结果直观、可靠等特点）第二十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日研究内容和技术路线建立药敏试验系统肿瘤标本组织块，培养1天图像分析，读取加药前读数加药培养4天图像分析，读取加药后读数计算抑瘤率IR(%)=(1-C/AD/B)100ADCB12Ctr第三十页，共一百三十三页，2022年，8月28日第三十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日创新性组织块培养比单细胞培养更接近体内环境。滤纸支持培养更接近肿瘤血供系统。具有内对照校正系统。快速（5天出结果）。图像分析，结果直观。经临床应用验证外推临床，指导临床用药，实现化疗药物个体化。第三十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日循证医学原则尽可能选择符合循证医学的药物符合现代医学理论第三十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日联合化疗原则第三十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日从作用机制上考虑联合用药多靶点，协同；同靶点，常拮抗，但烷化剂例外。对联合化疗的生化途径可分为3种：1、序贯抑制：ABC酶1（E1）酶2（E2）抑制剂1（I1）抑制剂2（I2）

羟基脲(核苷还原酶）

Ara-C（DNA多聚酶）MTX5FU第三十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日2、同时抑制即产生同一产物的2条生化途径同时被抑制。

A

C

B如脱氧胸苷激酶（TK为E1）的抑制剂（I1）与胸苷合成酶（TMPS）的抑制剂（I2）合用。目前尚无成功的例子。E1E2I1I2第三十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日3、互补性抑制其特点是抑制剂（I2）直接影响或改变一种终产物，而另一种抑制剂（I1）则阻止生成这种终产物的生物合成途径。如：Dox+Ara-CDox嵌入DNA，干扰其功能。

Ara-C抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。

DDP＋5FU

CTX＋Ara-C第三十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日从药动学关系上考虑联合用药一、药物转运及胞内浓度关系进入：大多被动扩散；排出：主动转运1、VCR+MTXVCR抑制MTX外排2、两性霉素B促进5-FU、BLM被细胞摄取（改变膜通透性有关）第三十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日影响药物的生物转化影响药物的激活CTXP450磷酰胺氮芥FT-207苯巴比妥（+）5-FU第三十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日影响药物灭活作用Ara-C阿糖尿苷（灭活）6-MP硫代黄嘌呤硫尿酸胞苷脱氨酶四氢尿苷（THU）（—）黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇（—）第四十页，共一百三十三页，2022年，8月28日从细胞增殖动力学上考虑联合用药一、同步化作用（synchronization)VCR同步化CTX（淋巴瘤）二、招募作用（recruitment)

对负荷大的肿瘤先用周期非特异性药物，使肿瘤缩小，并招募大比例的癌细胞（G0）进入周期，再用周期特异性药物。如浆细胞瘤先用CTX作为招募疗程，再用Ara-C。要想将数目较大的肿瘤细胞群杀灭，则必须连用几个反复疗程。各疗程之间的间歇期要求足够长，让正常组织（骨髓等）恢复。（3-4周）12-24h第四十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日从药物毒性方面考虑联合用药（一）减少毒性的重叠骨髓抑制不明显药物：BLM、VCR、L-ASP肺毒性：BLM（纤维化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU肾毒：DDP、MTX（二）降低药物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氢叶酸（CF）降低IFO毒性：巯乙磺酸钠+IFO，降低化学性出血性膀胱炎。第四十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日使用非抗癌药以加强抗癌药效力+CF增加5-FU与胸苷合成酶的稳定性

+乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶双氢嘧啶脱氢酶）天然来源抗癌药如Dox+MDR逆转剂5-FU第四十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日Rightdose群体代谢组学的数理模式指导个体用药剂量细胞周期特异性与细胞周期非特异性药物第四十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日遗传背景代谢酶学药物的相互作用其他群体代谢组学的数理模式指导个体用药剂量第四十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日周期特异性与周期非特异性药物周期非特异性药

疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜。周期特异性药物

给药具有时间依赖性，宜小剂量持续给药。第四十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日大剂量冲击治疗较好者，如CTX、Dox、CCNU较大量脉冲治疗较好，如MTX、MMC、5FU等

间歇给药，在给药天要分次用较好，如Ara-C、VM-26间歇或连续用药对疗效影响不大，如放线菌素D等每日用药较好，如巯嘌呤、甲基苄肼。每日分次用药较好，L-门冬酰胺酶。第四十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日Righttime何时给药?（早／时辰药理）持续时间?（５ＦＵ）疗程?（４－６疗程？维持治疗）第四十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日Rightadministration依剂型而定灌注（５ＦＵ）介入（ＣＴＸ？Xeloda?)第四十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日Rightpatient分子病靶点药物分子突变第五十页，共一百三十三页，2022年，8月28日一些新靶点药物第五十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日第五十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日新的治疗药物—Gleevec《时代》杂志

原名STI571

口服用药专一性强，直接攻击肿瘤细胞毒副作用小，对正常细胞影响很小

2001年5月美国食品与药物管理局（FDA）批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病！第五十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日STI-571化学结构式

第五十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日1988年合成并开始研究。1998年6月首次在人体试验。2001年5月被FDA迅速批准。临床应用：慢性粒细胞性白血病（CML）也试用于胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮肤纤维瘤(DP)等。第五十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日CML与BCR-Abl表达

Ph基因：

9号染色体上的原癌基因c-ABL易位至22号染色体上的BCR，产生BCR-ABL融合基因，并编码产生BCR-ABL融和蛋白。与正常的基因产物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了数倍。

第五十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日BCR-Abl的信号传导及凋亡通路

第五十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日STI571作用机制

竞争性抑制酶与ATP的结合来抑制激酶活性，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断了异常的酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤的目的。第五十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日Imatinib治疗CML：Ⅲ期结果疗效评价Imatinib400mgIFN+Ara-C血液学完全缓解（CHR）97%69%细胞遗传学显效（MCR）87%35%细胞遗传学完全缓（CCR）76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病变恶化（PD）3%8.5%注：初治慢性期CML1106例第五十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日ResistanceofSTI-571toCML第六十页，共一百三十三页，2022年，8月28日BMS-354825

DualInhibitorofSrcfamilykinaseandAblInhibitmostofBcr-AblmutantseffectivelyShahetalScience2004第六十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日ClinicalstudiesonBMS-354825PhaseItrialinCMLpatientswhohadrelapsedonSTI-571Bcr-AblmutationstatusdeterminedforallpatientspriortotherapyChronicAcceleratedBlast*Hematologicresponse33/366/815/19-complete3156-partial219Cytogenicresponse13/291/69/15-Major818-complete506*resistanceseeninsomepatientsduetoT315IAblmutationUCLA/MDAnderson–fromSawyers第六十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日Imatinib治疗CML：小结FDA批准治疗各期CML对慢性期的血液学和遗传学疗效显著优于IFN-a+Ara-C；对IFN失效者CR48%，91%维持>2年加速期疗效比慢性期差，疗效和生存600mg/日>400mg/日急变期疗效比化疗好，先用作为桥梁过渡到干细胞移植提高单药剂量或与IFN、Ara-C合用安全性好与异基因干细胞移植如何结合需探索第六十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日Imatinib治疗GIST疗效及生存远超过联合化疗提高剂量未能改善疗效和生存疗效与突变有关(外显子11突变>外显子9>无突变)进一步探索：巩固、维持疗效；新辅助化疗的价值。第六十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日毒副作用

病人多能良好耐受。最常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌痛，反应多为轻微。少数病人可见肝酶升高，血小板减少症，中性粒细胞减少症，剥脱性皮炎等较为严重的副作用。第六十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日癌灵1号（As2O3)第六十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日1972年，哈尔滨医科大学的张亭栋医师发明了癌灵1号。

1992年，孙鸿德等报道癌灵1号治疗急性早幼粒细胞白血病(ＡＰＬ)32例，完全缓解率(CR)达65%。其中一半存活5年以上。1999年As2O3正式通过了SDA审批。2000年9月25日作为治疗APL的新药通过FDA的审批。第六十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日APL

与PML-RARα蛋白

绝大多数具有特征的ｔ(15;17)染色体易位，累及15号染色体上早幼粒细胞性白血病基因(PML)和17号染色体上的维甲酸受体基因(RARα)，产生异常的PML-RARα融合基因，表达癌蛋白PML-RARα。第六十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日第六十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日第七十页，共一百三十三页，2022年，8月28日第七十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗肿瘤作用机理

降解PML-RARα蛋白。诱导肿瘤细胞分化作用。通过线粒体依赖性通路诱导细胞凋亡。通过原浆毒及过氧化自由基发挥抗肿瘤作用。

抑制GTP与微管蛋白结合，从而抑制微管聚合，使细胞停止于M期。第七十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日抗药性问题既存在先天性耐药，也存在获得性抗药。可能不是MDR谱药物。与反式维甲酸无交叉抗药性。第七十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日治疗非小细胞肺癌的新药——Iressa选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033µMOthercellularkinases：IC50>3

µM2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化的晚期非小细胞肺癌患者。

第七十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日TheresultsofIressaNon-small-celllungcancerTrialsAssessingCombinationTreatment(INTACT)1and2

INTACT-1

INTACT-2

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Completeresponse(%)2.13.00.90.62.31.0Partialresponse(%)47.647.243.231.532.732.5Overallresponserate(%)49.750.244.132.135.033.5Mediansurvivaltime(months)9.929.8611.078.749.829.921-yearsurvival(%)434145374142Timetoprogression(months)5.555.855.984.675.325.06第七十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日SU5416、SU6668、SU11248DrugTargetClinicaldevelopmentSU5416KDRPhaseⅢ(STOP)SU6668KDR、PDGFRβPhaseⅡ(STOP)SU11248KDR、PDGFRβ、c-Kit、FLT3PhaseⅢ

Recentstudiessuggestedthatbroad-spectrumtyrosinekinaseinhibitorsoftenhavegreaterpotentialsinpreclinicalandclinicalanti-tumoractivitiesthanspecificinhibitorsfortheymightovercomeredundanciesandcrosstalkingrowthsignalingpathwaysoftumorcells.

?第七十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日SU11248Oxindole,ATPcompetitiveOrallybioavailableTargetstumorproliferation,angiogensis,andthestromalcompartmentInhibitsVEGFR,PDGFRatlownMAlsoinhibitsc-KitandFlt3,whicharemutatedinGISTandAMLrespectivelyMendeletal,ClinCancerRes,2003KinaseIC50(mM)KinaseIC50(mM)KDR0.009±0.002Abl0.8PDGFRß

0.008±0.003IGFR-12.4Kit0.001-0.01Met4Flt30.08-0.25EGFR>10Src0.6cdk2>10第七十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日ClinicalstudiesonSU11248PhaseIIactivityagainstrenalcellcancer(RCC)-

24%PR(n=63)-46%SD-Motzeretal,ASCO(2004)

actingasanangiogensisinhibitor?PhaseI/IIactivityagainstGleevec-refractoryGIST-54%showednoprogression(>6mon)-13%PR-Demetrietal,ASCO(2004)-Trialrecentlystopped

efficacyendpointsuccessfullymetModifiedfromLeopold第七十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日TarcevaandIressaintreatmentofNSCLCOralATP-competitiveEGFRspecificinhibitordevelopedbyOSI,Roche,Genentech.OralEGFRtyrosinekinaseinhibitordevelopedbyAstraZeneca第七十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日ComparisonofPhaseIIstudiesofTarceva&IressainNSCLCa

StudyStudyarms(no.ofpatients)ResponserateStablediseaseDisease-controlrateOverallsurvival1-yearsurvivalPerez-Soleretal.Tarceva[150mg/day(n=57)]12%39%51%8.4mos.40IDEAL1Iressa[250mg/day(n=103)versus500mg/day(n=106)]18versus19%36versus32%54versus51%7.6versus8.0mo35versus30IDEAL2Iressa[250mg/day(n=102)versus500mg/day(n=114)]12versus9%31versus27%43versus36%6.5versus5.9mo29versus24Shepherdetal.Docetaxel[75mg/m2(n=55)versusBSC(n=100)]7.1%versusNA47.3%versusNA54.4%versusNA7.5versus4.6mo37versus11aNSCLC,non-smallcelllungcancer;NA,notavailable.第八十页，共一百三十三页，2022年，8月28日阿瓦斯丁（AvastinTM

）

通用名Bevacizumab

由Genentech公司生产重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF

有效抑制肿瘤新生血管生成

第八十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日Pre-ClinicalClinicalStudiesNDAReviewINDPhaseIIPhaseIIIBLAhumanizationofantibodytargetedagainstVEGF1997199719981999Sept2003PhaseIGenentech公司的抗癌新药Avastin于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。首个批准上市的VEGF抑制剂——Avastin第八十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日C225研究现状第八十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日通用名与商品名:西妥昔单抗，爱必妥，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225厂商、上市时间及地点：ImCloneSystems，Feb12,2004，美国（March2,2006头颈癌）分类及结构：人/鼠嵌合单克隆抗体，IgGl，152kD（EMD-72000

）靶点及靶点检测：EGFR,HER1/c-ErbB-1，需要主要作用机制：抑制EGFR，阻断信号传导适应证：转移性大肠癌及头颈部肿瘤疗效：与CTP-11合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。如果CPT-11已经治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。主要副作用：过敏反应，呼吸困难，低血压

第八十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日EGFR家族、结构及生物学性质第八十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日EvolutionofEGFR–HERmodule

第八十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日Twofactorsdeterminethefateofinternalisedreceptorcomplexes

第八十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日EGFRsignallingnetwork

第八十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日EGFRsignalingpathwayandapproachestoinhibitingtheEGFR

第八十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日EGFRsignaltransductionandcetuximab

第九十页，共一百三十三页，2022年，8月28日EGFRexpressionindifferenttumourtypesTumourtypeProportionoftumoursexpressingEGFR(%)Colon25–77Irinotecan-refractorycolon72–82Headandneck43–100Pancreatic30–95NSCLC32–84Renal50–93Breast14–91Ovarian35–70Glioma40–63Bladder72第九十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日分子靶点：IMC-C225对EGFR亲和力较EGF、TGF-α强，能竞争性地与EGFR结合，（Kd=0.39），它可阻断EGF诱导的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促发EGFR受体的内吞降解从而减少其细表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤生长的抑制作用。降低VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、白介素-8(IL-8)表达，抑制血管生成。抑制bcl-2表达，增加bax表达，促进细胞凋亡。第九十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日DifferentlevelsofEGFRexpressionweredetectedinthecolorectaltumorcelllines

第九十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日A-D,effectsofcetuximabaloneandonEGF-inducedHER-2/neu,EGFR,ERK1/2andAKTphosphorylationinhumanNSCLCcelllinesH332,H292A549,H157andH520第九十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日Theeffectsof4-hourcetuximabtreatmentaloneversus15-minutetreatmentofEGFaloneonEGFRphosphorylationsitesinvolvedindownstreamsignalingpathwaysintheNSCLCcelllineH322第九十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日体外抗肿瘤作用：不强，具有一定的EGFR表达依赖性，但也有例外。抑制肿瘤细胞生长不同细胞株抑制率不同，一般为15%~50%。IMC-C225明显增强其他抗肿瘤药物如紫杉醇、吉西他滨、拓朴替康等体外抗肿瘤作用。体内抗肿瘤作用：

IMC-C225具有明显的体内抗肿瘤作用。与多种传统抗癌药物合用，具有协同体内抗肿瘤作用。与靶点药物如ZD647合用，具有协同体内抗肿瘤作用。同时，具有放疗增敏作用。第九十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日A,cetuximabdoesnotinhibittheproliferationofATCcelllineAROB,cetuximabenhancestheantiproliferativeeffectsofirinotecanC,cetuximabdoesnotinducetheapoptosisofATCcelllineAROD,cetuximabenhancestheproapoptoticeffectsofirinotecan

第九十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日MicebearingorthotopicATCxenograftsweretreatedwithcetuximab,irinotecan,orbothcetuximabandirinotecan

第九十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日Kaplan-MeiersurvivalcurveshowingtheeffectsofcetuximabandirinotecanonthesurvivalofnudemicebearingorthotopicATCxenografts

第九十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日AntitumoractivityofcisplatinandMAb225onestablishedA431tumorxenografts

第一百页，共一百三十三页，2022年，8月28日AntitumoractivityoftopotecanandIMC-C225onestablishedGEOtumorxenografts

第一百零一页，共一百三十三页，2022年，8月28日aBasallevelsofEGFRphosphorylationinthefourcelllinesculturedinaFCS-freemedium.bEffectofcetuximabonEGF-inducedEGFRphosphorylationincoloncancercelllines

第一百零二页，共一百三十三页，2022年，8月28日InvitroeffectofL-OHPcombinedwithcetuximabinHCT-8,HT-29,HCT-116andSW620humancolorectalcarcinomacelllines

第一百零三页，共一百三十三页，2022年，8月28日EffectofL-OHPcombinedwithcetuximabonthegrowthofHCT-8(a),HT-29(b),SW620(c)andHCT-116(d)colorectaltumorxenografts

第一百零四页，共一百三十三页，2022年，8月28日CellgrowthinhibitiondidnotalwayscorrelatewithEGFRexpressionlevel

Growthinhibitoryeffectsofasingleadministrationof100nmol/LcetuximabonapanelofNSCLCcelllineswithhigh,moderate,low,andnoEGFRexpressionusingMTTassays第一百零五页，共一百三十三页，2022年，8月28日A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationonH226(EGFR-positive)andH520(EGFR-negative)NSCLCxenograftsinathymicmice第一百零六页，共一百三十三页，2022年，8月28日AntitumoractivityofIMC-C225incombinationwithradiotherapyinsquamouscellcarcinomaxenografts

第一百零七页，共一百三十三页，2022年，8月28日Synergisticeffectsofanti-EGFRantibodiesplusradiationonA431tumourxenografts

第一百零八页，共一百三十三页，2022年，8月28日A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationandcisplatinonhumanH292andH520NSCLCxenograftsinathymicnudemice

第一百零九页，共一百三十三页，2022年，8月28日Cetuximabplusradiotherapy(RTX)insquamouscellcarcinomaoftheheadandneck

第一百一十页，共一百三十三页，2022年，8月28日PhaseIandIIclinicaltrialswithIMC-225第一百一十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日ClinicalactivitiesofcetuximabRegistrationTrials:ColorectalcarcinomasHeadandneckcarcinomasLungcarcinomasPancreaticcarcinomas第一百一十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日PhaseIItrialsofcetuximaboncolorectalcancer第一百一十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日CetuximabphaseIINSCLCtrials第一百一十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日PhaseIIandIIIclinicaltrialswithIMC-C225in

chemo-naiveandchemorefractorypatientsPRpartialresponse;EGFRepidermalgrowthfactorreceptor;5-FU5-fluorouracil;SDstabledisease;CRcompleteresponse;FAfolinicacid;MRminorresponse;ORobjectiveresponse.第一百一十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日Adverseevents第一百一十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日进入临床的细胞周期调节剂第一百一十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日FlavopiridolNCI筛选得到的类黄酮物质与ATP竞争抑制CDK1、2和4也能使CDK调控酪氨酸和苏氨酸磷酸化能力丢失使细胞阻滞在G2/M期和G1/S期是第一个用于临床试验的CDK抑制剂现进入临床IV期研究UCN－01原始化合物staurosporine从链霉菌中分离得到激活CDK1和CDK2，使受损伤细胞进入M期，引起凋亡抑制CHK1，提高DNA损伤剂如放射线，顺铂和丝裂霉素引起的凋亡现进行临床I期研究第一百一十八页，共一百