医学遗传学课件 8肿瘤遗传学

第八章

肿瘤遗传学染色体畸变原癌基因激活抑癌基因失活肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系，只是在不同肿瘤发生过程中，遗传因素或环境因素所起的作用不等。中国人马来人印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人高34倍黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍

居住在新加坡的第一节癌家族综合征肿瘤遗传学1癌家族(cancerfamily)一个家族中多个成员患有一种或几种恶性肿瘤，其原因可以是遗传性的，也可以是环境中的各种致癌因素引起。第二节染色体异常与肿瘤1914年Boveri：海胆幼胚细胞不均等分裂染色体分配不平衡失去正常细胞特性肿瘤染色体理论：肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变导致细胞恶性转化。一肿瘤的染色体异常（一）肿瘤的染色体数目异常

肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种核型的细胞系。

1肿瘤组织通常由多种核型的细胞系构成：46，XY26%49，XY，+1，+8，+1247%49，XY，+X，+1，+75%52，XY，+X，+X，+1，+7，+2221%

在肿瘤组织中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞群体，即干系（stemline）。干系的染色体数称为众数（modalnumber）。

细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系，称为旁系（sideline）。某肿瘤组织中各类群细胞及占的比例数46，XY26%49，XY，+1，+8，+1247%49，XY，+X，+1，+75%52，XY，+X，+X，+1，+7，+2221%干系细胞是：49，XY，+1，+8，+122肿瘤细胞的核型多为非整倍体：肿瘤细胞非整倍体是恶性肿瘤的重要标志肿瘤细胞中非整倍体的细胞比例与肿瘤的恶化进程、转移风险成正比非整倍体肿瘤的治疗效果远差于整倍体肿瘤非整倍体肿瘤的复发率高于整倍体肿瘤（二）肿瘤的染色体结构异常

在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构异常的染色体，称为标记染色体（markerchromosome）

标记染色体非特异性的:特异性的:只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来说不具有代表性经常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。标记染色体

二Ph染色体及其意义

Ph染色体（费城染色体）由于首先在美国费城（Philadelphia）发现，故命名为Ph染色体。

95%慢性粒细胞性白血病(CML)患者细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。

Ph为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)(22pter22q11::9q349qter)Ph易位形式：CML患者的核型Ph染色体的临床意义Ph染色体对慢性粒细胞性白血病有较强的特异性，约95%的慢性粒细胞性白血病患者Ph染色体为阳性，可作为诊断的依据Ph染色体有早期诊断价值，其可见于早期患者的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现可作为判定治疗效果的一种指标，化疗后Ph染色体可减少、消失三其他肿瘤特异性标记染色体Burkitt淋巴瘤—t(8；14)(q24；q32)视网膜母细胞瘤—13q14-※大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体

※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。第三节癌基因

肿瘤发生相关的基因可分为两大类：

癌基因（oncogenes），是指能引起细胞恶性转化的基因。

肿瘤抑制基因（tumor-suppressorgene）它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。

一、癌基因的发现及识别1910,Rous,发现一种病毒可使禽类（如鸡）产生肿瘤Roussarcomavirus(RSV)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-src可致瘤LTRψGAGPOLENVLTRRSV基因组2RSV基因组1不致瘤肿瘤遗传学LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcc-srcLTRψGAGPOLENVLTR→病毒癌基因细胞癌基因（原癌基因）无致瘤性的病毒有致瘤性的病毒宿主（鸡）野生型突变型癌基因：又叫做转化基因，是包括人类的动物细胞及致癌病毒固有的一类基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。来自病毒的称为病毒癌基因（v-onc）。来自细胞的称为细胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）原癌基因（proto-oncogene

,POG

）是正常细胞中的一些基因，多编码调控细胞生长的蛋白质，胚胎发育过程中表达，在成体中被封闭，但它们具有转化的潜能，可被激活成为癌基因。

肿瘤遗传学生长因子:sis生长因子受体:

erbB-2信号转导因子:src转录因子:c-myc程序性细胞死亡调节因子:bcl-2二原癌基因的分类（了解）三.原癌基因（细胞癌基因）的激活机制

原癌基因突变导致其编码的蛋白质结构改变而激活1.基因突变：

2.基因扩增：基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。原癌基因可因某种原因通过复制使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。双微体(DMs)均质染色区(HSR)原癌基因DNA片段扩增的表现：原癌基因DNA片段扩增形成均质染色区（均染区）或双微体：均染区双微体原癌基因扩增多见于肿瘤的发展阶段，而少见于肿瘤的始动阶段(1)原癌基因激活：原癌基因通过易位插到强力的启动子附近导致激活

3.染色体重排：Burkitt淋巴瘤(BL)非洲儿童恶性淋巴瘤8q24.1:C-MYC14q32:IgH基因融合

融合基因：两个不同的基因片段连接形成一个复合结构易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。9q34:abl22q11:bcrPh(22q-):Bcr/abl第四节肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（抑癌基因）：是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessiveoncogene)。

第1个发现的肿瘤抑制基因是RB基因，位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。

最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与50%以上的肿瘤发生相关。一．RB基因(一)RB基因

RB基因位于13q14.1，全长约200kb，有27个外显子编码928个氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kD。视网膜母细胞瘤中可见RB基因缺失

SchematicofCellCycleE2FG1SG2MG0RBRB基因的功能：其编码的蛋白功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。（二）RB基因与视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤是儿童眼内恶性肿瘤，发生率1/21000－1/10000，多于4岁前发病。是RB基因突变所致。临床分型与特点遗传型视网膜母细胞瘤散发型视网膜母细胞瘤双侧单侧早发(1.5岁)前晚发(2岁以后)

家族性散发性遗传方式ADKnudson(1971)二次突变学说Knudson提出二次突变学说主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历两次或两次以上抑癌基因的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞。肿瘤发生的二次突变假说肿瘤遗传学遗传型视网膜母细胞瘤（家族性）散发型视网膜母细胞瘤受精卵(第一次突变）体细胞体细胞(第二次突变）恶性增殖细胞受精卵体细胞体细胞体细胞恶性增殖细胞（第一次突变）（第二次突变）RB/rbRB/RBRB/rbrb/rbRB/rbrb/rbRB/RB正常人RBRB纯合子遗传型的个体已获得来自生殖细胞的突变基因，形成杂合子RBrb，由于rb为隐性，杂合子RBrb仍具抑癌功能，所以是携带者；再发生一次体细胞突变，形成纯合子rbrb，才失去抑癌功能而致恶性转化。散发型个体的两次RB基因突变都发生在体细胞，是比较稀有的事件。P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，375个氨基酸。P53基因的变异与50%的肿瘤发生相关。P53蛋白是核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到对细胞周期和细胞凋亡的控制。P53基因二.其他常见的肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因及其产物

家族性腺瘤息肉

5q21-22MCC

家族性腺瘤息肉

5q21APC结肠直癌未知参与细胞表面作用18q21DCC－神经纤维病，Ⅰ型GTP酶活化蛋白17p11.2NF1肺癌，乳腺癌等Li-Frameni综合征p53，细胞周期调节17p13.1p53肺癌等

Willm瘤锌脂蛋白，结合DNA11p13WT1小细胞肺癌等视网膜母细胞瘤p110细胞周期调节13q14Rb1散发型遗传型基因异常引起肿瘤基因产物及其功能染色体定位肿瘤抑制基因第五节肿瘤发生的遗传学理论（了解）肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤遗传学肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。证据：女性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体肿瘤发生的二次突变假说肿瘤遗传学遗传性肿瘤非遗传性肿瘤受精卵一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞受精卵体细胞一次突变体细胞二次