第8章注射剂与滴眼剂

第四章注射剂与滴眼剂第一节概述重点内容1、掌握注射剂的定义、特点和分类；注射剂的质量要求；热原的概念、组成和性质；污染热源的途径、去除热原的方法和检查热原的方法；注射剂的生产工艺流程滴眼剂的质量要求。2、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、注射剂的制备环节；输液剂生产中常出现的问题及解决办法。3、了解空气净化技术、滴眼剂的制备方法及各种附加剂。一、注射剂的定义、特点和分类定义：注射剂（injection）是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂的特点优点：1、给药剂量准确、药物作用迅速可靠2、适用于不宜口服的药物3、适用于不能口服给药的病人4、局部定位作用缺点：1、不如口服给药安全2、使用不便且产生疼痛3、制备过程复杂按分散系统分类溶液型注射用无菌粉末乳浊型混悬型

水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。注射剂的给药途径根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主要有：静脉注射椎管注射肌内注射皮下注射皮内注射1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注。静脉推注用量小，一般5~50ml；静脉滴注用量大，多达数千毫升。静脉注射药效快，常作急救、补充体液以及供给营养的手段，大多为水溶液。油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注射。凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性的药物均不宜作静脉注射。2、椎管腔注射由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以椎管腔注射质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。3、肌内注射肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液和中药注射剂均可作肌内注射。4、皮下注射注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为1~2ml,皮下注射剂主要是水溶液。

5．皮内注射皮内注射系将药液注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。注射剂的质量要求无菌无热原澄明安全渗透压合适pH适宜稳定性好降压物质符合规定

由于注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射剂的质量，注射剂的质量要求有：

1．无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物，不管用什么方法制备都必须达到药典无菌检查的要求。2．无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。3．澄明度注射溶液要在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求愈来愈严。4．安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶媒及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。5．渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6．pH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4--9的范围内。7．稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8．降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。（一）注射用水制药用水纯化水：注射用水：灭菌注射用水：第2节注射剂的溶剂与附加剂一、注射剂的溶剂1、质量要求：无色的澄明液体，无臭无味无热原pH5.0～7.0，各种离子、化合物应符合规定2、注射用水的制备原水处理：离子交换法、反渗透法、电渗析法注射用水：多效蒸馏水机、气压式蒸馏水机3、注射用水的收集：初馏液弃去，防止污染注射用水的贮存：灭菌密封，80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放，12h内用（二）注射用油1、评价指标：酸值、碘值、皂化值酸值：油中游离脂肪酸的多少（酸值↑

→酸败的程度↑）碘值：油中不饱和键的多少（碘值↑→易氧化）皂化值：油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量2、质量要求：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明；碘值、皂化值、酸值符合标准大豆油、芝麻油、茶油（三）其他注射用溶剂1、水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、PEG2、油溶性非水溶剂：油酸乙酯、二甲基乙酰胺（一）渗透压调节剂等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。等渗溶液：0.9%的氯化钠溶液、5%的葡萄糖溶液等张溶液：与红细胞张力相等的溶液。二、注射剂的附加剂1、冰点下降数据法：依据：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。计算公式：W=0.52-aba：未经调节的药物溶液冰点降低值b：1％（g/ml）等渗调节剂的冰点降低值例：配制2％盐酸普鲁卡因注射液100ml，需要加多少NaCl，使其成等渗溶液？查表：a＝0.122*2b＝0.58W=(0.52-0.244)/0.58=0.478g需加入0.478g的氯化钠调节可成等渗溶液调节等渗的计算方法2、氯化钠等渗当量：氯化钠等渗当量：与该药物1g呈现等渗效应的NaCl的量。例：欲配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml，应加入多少NaCl，使其成为等渗溶液？计算公式：X＝0.009V-EWV：需配的溶液体积E：药物的氯化钠等渗当量W：药物的克数X＝0.009*150-0.18*3＝0.81g硫酸锌滴眼液

处方:硫酸锌2.5g硼酸适量注射用水适量加至1000ml

已知:1%硫酸锌冰点下降为0.085℃1%硼酸冰点下降为0.283℃计算调节等渗要加入硼酸的多少克?（二）pH值调节剂pH值的要求：皮内和皮下及小剂量（4～9）大剂量静脉注射液（7.4左右）锥管注射液（7.4）注射剂处方中加入pH值调节剂（盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠）（三）增溶剂和助溶剂作用：增加药物的溶解度，提高药液澄明度。常用增溶剂：吐温80（小剂量、中药注射液）卵磷脂、泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油（静脉）助溶剂：安钠咖（苯甲酸钠与咖啡因）利尿素（水杨酸钠与可可豆碱）安络血（水杨酸钠与安得诺新）（四）抗氧化剂、金属螯合剂与惰性气体1、抗氧化剂：亚硫酸钠、硫代硫酸钠（碱性）亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C（酸性）焦性没食子酸酯、BHA（油性）2、金属螯合剂：依地酸钙钠、EDTA抗氧剂的协同剂：枸橼酸盐或酒石酸盐3、常用惰性气体：N2、CO2驱除注射剂中的氧气（五）抑菌剂注意：用量超过5ml不加抑菌剂

静脉或锥管注射不加

加了抑菌剂仍要灭菌

要在标签或说明书上注明抑菌剂的名称和用量常用抑菌剂：苯甲醇、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳氮酸性条件下作用强！（六）其他1、局部止痛剂盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇2、助悬剂HPMC3、乳化剂卵磷脂、PluronicF-684、延效剂聚维酮（PVP）第3节注射剂的制备一、注射剂的生产工艺与管理（一）液体安瓿剂生产工艺流程饮用水安瓿原辅料纯化水注射用水粗洗精洗干燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口灭菌、检漏质量检验印字包装成品入库过滤过滤洁净区控制区离子交换蒸馏（二）注射剂生产环境洁净度：洁净度可分为：100级、1万级、十万级和三十万级车间划分：一般生产区控制区（10万或30万级）洁净区（1万级）层流空气洁净系统无菌区（100级）层流空气洁净系统洁净室标准空调和层流系统的特点比较生产环境的要求：1、温度：18~26℃，相对湿度：45%~65%2、压力差：不同房间的静压差>5Pa洁净区与室外静压差>10Pa3、照度4、新鲜空气量（三）注射剂生产管理1、洁净室的管理2、操作人员的净化3、生产管理：生产工艺规范标准操作规范（SOP）岗位操作法批生产纪录批包装纪录清场纪录二、容器和处理方法1、容器的种类安瓿抗生素瓶（西林瓶）易折曲颈安瓿粉末安瓿色环易折安瓿点刻痕易折安瓿用途2、洗涤★灌水蒸煮（100℃，30min）★洗涤：甩水洗涤法（质量欠佳，效率高）超声波洗涤法（最佳方法）气水喷射洗涤法（较有效）气→水→气→水（注射用水）→气超声波→气→水→气→水→气3、干燥灭菌干燥：120～140℃灭菌：180℃1.5h常用机械：隧道式干热灭菌机远红外线加热注灭菌后存放柜要有净化空气保护存放时间≤24h三、注射液的配制（一）原辅料的质量要求与投料计算原料药：“注射用规格”

原辅料生产前：小样试制（二）配制用具和配制方法配制用具：夹层配液锅配制方法：稀配法（少用，质量好的原料）

浓配法（加热过滤去除溶解度小的杂质）针用活性炭：助滤、除热原、除杂质及脱色。配好后，进行半成品的检查。四、注射液的滤过1、滤过机理过筛作用

深层截流

滤饼滤过

2、影响因素操作压力V(加压）粘度V（趁热）滤材中毛细管越细阻力增大V

（加入助滤剂如：滑石粉）毛细管长度V（预滤）3、常用滤器2）砂滤棒（粗滤）1）垂熔玻璃滤器3号（常压），4号（减压或加压），6号（除菌）3）板框压滤器（粗滤）5）微孔滤膜滤器质量检查：孔径大小（气泡法测定）、孔径分布、流速0.22μm的滤膜（除菌），0.6μm（精滤）4）钛滤器（粗滤）4、滤过装置1）高位静压滤过装置（压力稳定，质量好，但滤速慢）2）减压滤过装置（压力不够稳定，易使滤层松动）3）加压滤过装置（质量好、产量高，常用）五、注射液的灌封1、灌装剂量准确，注入量比标示量稍多2、通气易氧化的：气→灌→气常用：氮气（纯度高直接用，纯度低经处理）二氧化碳（经处理后用，不能用于碱性药液或钙制剂）3、封口手工封口和机械封口问题：剂量不准确、封口不严、泡头、平头、焦头、瘪头焦头的原因：给药太急、溅起的药液在安瓿壁上针头注药后，不能缩水回药针头安装不正压药与针头打药的行程配合不好六、注射剂的灭菌与检漏灭菌采用湿热灭菌法不耐热的药品：100C30min（1～5ml安瓿）100C45min（10～20ml安瓿）热不稳定的：100C15min（VitC，地塞米松磷酸钠）耐热的药品：115C30min检漏八、印字与包装安瓿上印：注射剂的名称、规格及批号七、质量检查装量、可见异物、微粒、无菌和热原举例1、盐酸普鲁卡因注射液处方：盐酸普鲁卡因0.5g氯化钠8.0g盐酸适量注射用水加至1000ml制法：取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值为4.0～4.5，加注射用水全量搅匀，滤过，灌封于安瓿中，用流通蒸汽100℃30min灭菌。处方分析主药等渗调节剂pH调节剂2、维生素C注射液处方：维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49.0g亚硫酸氢钠2.0g注射用水加至1000ml（主药）（金属鳌合剂）（pH调节剂）（抗氧剂）处方分析制备：在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通CO2至饱和，加VC溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0~6.2，添加CO2饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通CO2

，并在CO2气流下灌封，最后于100℃流通蒸气15min灭菌。1、为什么要通CO2？2、NaHCO3的作用是什么？3、依地酸二钠和亚硫酸氢钠的作用分别为？硫酸阿托品滴眼液处方:硫酸阿托品10g32g氯化钠适量适量注射用水适量适量全量1000ml3500ml已知：阿托品(NaCl等渗当量0.13)

计算调节等渗要加入氯化钠多少克？第4节输液剂一、概述1、定义：2、分类电解质输液（氯化钠、乳酸钠注射液）营养输液（葡萄糖、氨基酸、脂肪乳输液）血浆代用液（右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶）含药输液（甲硝唑注射液）3、质量要求：与安瓿剂基本相同1）输液中不得添加任何抑菌剂2）pH值与渗透压接近血液3）能耐热压灭菌二、制备(一）输液剂生产工艺流程车间要求：配液在1万级洁净度滤过及灌封等要求洁净度达到100级(二）包装容器及处理输液瓶、丁基胶塞和铝盖(三）输液剂的配制浓配法用针用活性炭（pH3~5时，吸附力强，吸附20~30min）(四）输液剂的滤过(五）输液剂的灌封灌注→加薄膜→盖橡胶塞→轧铝盖环境：洁净度100级在持续保温50℃下进行(六）输液剂的灭菌配制完在4h内灭菌预热20~30min→116℃，40min（玻璃瓶）109℃，45min（塑料袋）

(七）质量检查1、不溶性微粒检查微粒检查：显微计数法或光阻法要求：1ml中含10μm以上的微粒不得超过25粒，含25μm以上的微粒不得超过3粒三、输液剂生产中的问题及解决方法四、输液剂举例1、5%葡萄糖输液处方：注射用葡萄糖50g1％盐酸适量注射用水加至1000ml制备：将葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50％~60％浓溶液，用盐酸调节pH值至3.8~4.0，同时加0.1％(g／m1)的活性炭混匀，煮沸约15min，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至全量。测pH值及含量，合格后，过滤至澄明，即可灌装封口，116℃、40min热压灭菌。2、复方氨基酸输液处方：L—赖氨酸盐酸盐19.2gL—缬氨酸6.4gL—精氨酸盐酸盐l0.9gL—苯丙氨酸8.6gL—组氨酸盐酸盐4.7gL—苏氨酸7.0gL—半胱氨酸盐酸盐1.0gL—色氨酸3.0gL—异亮氨酸6.6gL—蛋氨酸6.8g

L—亮氨酸10.0g甘氨酸6.0g亚硫酸氢钠(抗氧剂)0.5g注射用水加至1000ml【制备】取约800m1热注射用水，按处方量投入各种氨基酸，搅拌使全溶，加抗氧剂，并用10％氢氧化钠调pH至6.0左右，加注射用水适量，再加0.15％的活性炭脱色，过滤至澄明，灌封于200ml输液瓶内，充氮气，加塞，轧盖，于l10℃灭菌30min即可。注1、组成包括：必需氨基酸＋半必需氨基酸＋非必需氨基酸（部分）2、只有左旋（L型）才能被人体利用3、易氧化，需加抗氧化剂，调节pH值，通氮。3、静脉注射脂肪乳剂定义：一种浓缩的高能量肠外营养液，可供静脉注射，能完全被机体吸收，体积小、能量高、对静脉无刺激。主要成分：植物油脂＋乳化剂＋注射用水（O/W）处方：精制大豆油100g精制卵磷脂12g注射用甘油22.5g注射用水加至1000ml（油相）（乳化剂）（等渗调节剂）【处方分析】【制法】①适量注射用水，加热至55℃，加卵磷脂搅拌分散；②甘油用注射用水溶解，用0.2m微孔滤膜过滤；③大豆油0.2m微孔滤膜过滤后加入容器中，搅匀；④分散均匀的初乳液，用40m微孔滤膜过滤，经高压乳匀机进行两次乳化。加水至足量，调pH值。检查半成品质量。再经10m滤膜滤过、灌装。充N2，加盖涤纶薄膜、橡胶塞密封后，加轧铝盖。于121℃灭菌15min，浸入热水中，缓慢冲入冷水，逐渐冷却，置于4~10℃下贮存。注（1）制备此乳剂的关键

植物油：精制，碘价、酸价、皂化值等符合要求乳化剂：卵磷脂、大豆磷脂、普流罗尼克F-68（2）质量要求：①乳滴直径＜1μm，大小均匀②成品能耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变③无副作用，无抗原性，无降压作用和溶血反应④无热原，不得用于锥管注射4、右旋糖酐输液处方：右旋糖酐（中分子）60g氯化钠9g注射用水加至1000ml【制备】将注射用水加热至沸，加入右旋糖酐，搅拌使溶解，配制成12%~15%的溶液，加入1.5%的活性炭，保持微沸1~2h，加压过滤脱碳，加注射用水稀释成6%的浓度，然后加入氯化钠使溶解，冷却至室温，测定含量和pH值，pH值应控制在4.4~4.9，再加活性炭0.5%，加热至70~80℃，过滤至药液澄明后灌装，112℃30min灭菌即得。5、羟乙基淀粉注射液处方：羟乙基淀粉60.0g氯化钠9.0g注射用水加至1000ml【制法】：取羟乙基淀粉、氯化钠加注射用水配成约200ml，加0.2％的针剂用活性炭煮沸15min，再加注射用水300ml，加热至60℃～70℃，以适宜滤材滤过；滤液测含量，补加注射用水至含羟乙基淀粉6％，氯化钠0.9％。滤过后在60℃～65℃保温下灌封，用109℃45min灭菌。第5节粉针剂1、注射用无菌粉末（粉针剂）：2、分类注射用冷冻干燥制品注射用无菌分装制品一、概述二、注射用无菌分装制品1、定义：2、生产工艺：药物粉末精制注射规格无菌分装压塞轧铝塑盖质检印字成品1）采用无菌滤过、无菌结晶或喷雾干燥精制2）精制和分装在100级进行三、注射用冷冻干燥制品2、制备工艺：配制无菌水溶液→灌装→预冻→升华干燥→再干燥3、预冻：恒压降温至产品共熔点以下10~20℃4、升华干燥：抽气条件下，恒压升温，使固态水升华5、再干燥：30℃保温一定时间，使残留的水分被抽尽。1、定义：可避免药品成分因高热而分解变质产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性含水量低，不易氧化，有利于长期贮存产品中的微粒物质少产品剂量准确，外观优良缺点：溶剂不能随意选择，需要特殊设备，成本较高5、冷冻干燥的优点：第6节