第十四章实验设计

第十四章实验设计概述实验设计的基本要素实验设计的基本原则常用的实验设计方案样本含量的估计临床实验设计一、实验设计概述专业设计选题、查阅文献、假说、预试验统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法设计好：(1)既省又可靠 (2)可估计误差 (3)获取多方面知识设计不好：(1)杂乱无章、虽多犹无 (2)只能罗列现象、无规律可言根据是否主动施加干预分为:实验性研究(人为给予干预措施)在人工控制的条件下考虑客观事物优点:较好的排除外界因素的干扰,避免偏倚,组间均衡性较好多见药物、手术、物理疗法，健康教育等观察性研究(不施加干预)以客观、真实的观察为依据特点：被动的观察、如实的记录二、实验设计的基本要素受试对象处理因素实验效应其他因素处理因素受试对象实验效应其他效应降压药高血压病人血压值（一）受试对象处理因素作用的客体选择：动物实验——动物临床实验——患者社区干预实验——正常人群

要求：对处理因素敏感反映必须稳定同质性：动物—种类、品系、窝别、体重等患者—诊断明确、性别、年龄、病情、病程、依从性等正常人—民族、职业、文化程度、经济状况一般临床上对受试对象要明确其纳入标准和排除标准。（二）处理因素根据研究目的确定的欲施加或欲观察的，并能引起受试对象直接或间接效应的因素。可以是生物的、化学的或是物理的可以是主动施加的或是客观存在的各因素在数量和强度上可有不同，分单（多）因素、单（多）水平非处理因素：对实验结果有影响的干扰因素也称混杂因素。（控制、平衡）确定处理因素时应注意的事项：1、抓住主要因素2、明确处理因素和非处理因素3、处理因素在整个实验过程中要标准化，即保持不变。药品：成分、用法、用法、厂家、批号等监测方法：具体方法、原理，操作常规仪器：名称、产地、型号、精密度等实验条件：明确规定要控制的条件观察时间：统计具体的观察时间（三）实验效应处理因素作用于受试对象的反应，通过各项指标反映。计数指标：如有效、无效，阴性、阳性计量指标：可测量的，如检验指标指标的选择要求1、关联性，指标是否有针对性2、客观性①通过测量和检验得到的指标是客观指标②受试者回答或医生自己判断的是主观指标③一些表明看来是客观的，却带有主观性。如x光片、心电图

3、精确性①准确度：观察值与真值的接近程度，越接近则会越准确。（）②精密度：重复观察时，观察值与其平均值的接近程度（S越小精密度越高）4、指标的观察避免偏性：研究者、医护人员、受试者因此采用盲法：单盲－受试者双盲－受试者、医护人员三盲－受试者、医护、统计人员对于危急和重症病人不能采用盲法。实验误差及其控制实验研究的每个环节都存在误差，会影响结果的真实性和科学性。按误差的性质将其分为：1、系统误差：由未发现未确定的因素引起观测值具有方向性和系统性的误差，又称偏倚。2、偶然（随机）误差：无法控制的微小因素引起3、抽样误差：个体差异引起系统误差类型及其控制

类型发生阶段控制

选择偏倚设计随机化测量偏倚实施盲法混杂偏倚分析配对、分层

误差的控制随机化：在随机抽样和随机分组的前提下增大观察例数，提高样本中个体的同质性，组间均衡。重复实验实验因素标准化实验人员技术水平，素质的提高三、实验设计的原则对照原则随机化原则重复原则（一）对照原则对照的意义1、排除和控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响。

2、消除或减少实验误差处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应实验组：对照组：比较结果：药物治疗例:老年性慢性支气管炎气候转暖,自然缓解设立对照应注意的事项1、均衡可比对照组和实验组除了处理因素不同外，其他一切因素都应尽量保持一致。2、同步对照组和实验组应处于同一空间和同一时间对照的形式包括：安慰剂对照、空白对照、实验对照、自身对照、标准对照安慰剂对照对照组使用没有药理作用的“假药”，起安慰作用。克服心理因素造成的偏倚。空白对照对照组不接受任何处理因素。例如：试验组接种疫苗，对照组不接种疫苗特点：简单易行，但因非盲造成心理差异影响结果的可靠性。

实验对照（施加基础实验条件）在某种有关的实验条件下进行观察的对照。对照组不施加处理因素但施加某种实验因素。含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应+面包效应+非处理因素效应

面包+非处理因素→面包效应+非处理因素效应赖氨酸赖氨酸效应面包即为施加的基础实验条件，即非处理因素标准对照用现有标准值或正常值做对照。例如患者的生理生化指标和正常人的生理生化指标做对照。自身对照对照与实验在同一受试者身上进行，如用药前后作为对比。一般情况下还要求设立平行对照组。相互对照这种对照不设立对照组，而是两个或几个试验组相互对照。例如：几种药物治疗同一疾病的疗效。配对对照把研究对象条件相同的两个配成一对，分别给以不同的处理因素，对比两者之间的不同效应。配对对照常用于动物实验，临床试验也可采用，但严格地说，很难找到相同或十分相似的对子。历史对照（又称文献对照或回顾对照）以本人过去的研究或他人研究结果与本次研究结果做对照。要求研究因素表现性非常强，而干扰因素非常弱时使用（二）随机化原则指每个受试对象有同等的机会被抽取或分到不同的试验组和对照组。它使不可控制的混杂因素在试验组和对照组的影响相当。随机与随意随机—机会均等，有客观性随意—随主管的意愿，有主观性随机的三个含义：抽样的随机—代表性每个符合条件的受试对象被抽取的机会相等。分组的随机—均衡性每个受试对象被分到各组的机会相等。实验顺序的随机—平衡顺序的影响每个受试对象先后接受处理的机会相等。随机化的实施（如何进行随机分配）抽签掷硬币

随机数字表计算机产生伪随机数

完全随机方法随机数字表内数字相互独立，全部数字无论从横行、纵行或斜向等各种顺序均呈随机状态。因此，使用时可从任何一个数字开始，按任意一个顺序录用。方法：1、编号2、产生随机数字3、归组例如，拟将12只大鼠随机分入甲、乙两组，每组6名。应先把受试者按体重由小到大编号，然后从随机数字表任意一处查出12个随机数，遇到相同的随机数则去掉（如从“随机数字表“第35行第1列向右查）。并将随机数由小到大编秩（秩次R），令R为1～6者分入甲组，R为7～12者分入乙组。动物编号123456789101112随机数字699206341359717417322755秩次R912162810113547分组结果乙乙甲甲甲乙乙乙甲甲甲乙分层随机化首先对混杂因素进行分层，然后在每层进行完全随机化。例如，拟对比A，B，C三种方法治疗乙型脑炎的疗效，将受试者入院时间（季节）作为配比因素，将入院时间相邻的三位患者作为一个区组，试分配处理。每个受试者取一个2位随机数，且按区组分别排列，序号1，2，3分别对应处理A，B，C。各区组的随机排列结果如下。随机数随机数序号随机排列结果区组（入院时间）患者1患者2患者3患者1患者2患者3患者1患者2患者31690175213BAC2186581123ABC3852250312CAB4885076312CAB5058724132ACB..........…....……6906416321CBA随机排列表：用于两组例数相等时随机数字表：两组数字可能不相等，但可以用R值调节。例：按完全随机设计方法将15名患者随机分为甲、乙、丙三组。先按患者的就诊顺序编号；再从随机排列表中任意指定一行，如第21行，依次将0～14之间的随机数字录于各患者编号下（遇14以上的数字应舍去）；按预先规定，将随机数字为0～4的患者分入甲组，5～9的患者分入乙组，10～14的患者分入丙组。结果如下：患者编号123456789101112131415随机数字12138470111514361092处理组别丙丙乙甲乙甲丙甲乙丙甲乙丙乙甲（三）重复原则通过随机抽样与分组，已经很大程度上抵消了非处理因素造成的偏差。但由于存在个体变异，因此需要通过增加样本含量来见效样本均数的标准误从而降低抽样误差。

所谓重复时在相同的实验条件下进行多次研究或观察，提高实验的可靠性和科学性。重复包括三种形式：（1）整个实验的重复（实验的重现性）（2）用多个受试对象进行重复（样本含量）（3）同一受试对象的重复观察（观测结果的精度）

实验组与对照组的例数相等时，实验效率高；计量资料的实验效率高于计数资料；配对设计的实验效率高于分组设计。四、常用的试验设计方案完全随机设计将受试对象随机的分配到试验组与对照组或几个对比组中。每组例数可以相等（称平衡设计）也可以不等（称非平衡设计）。平衡设计的检验效率较高，推荐使用。优点：设计简单，易于实施缺点：没有考虑个体差异，组间均衡性较差要求样本含量较大，一次实验只能分析一个因素例：设有同性别的动物12头，要求用随机方法将其分为甲、乙两组。（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,…,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。（3）归组：事先规定将较小随机数的6只动物分入甲组，其他6只动物分入乙组。配对设计将受试对象按配对条件配成对子，每对中的个体接受不同的处理。配对的因素是非处理因素。

优点：受试对象间的个体差异小改善处理组间的均衡性，提高试验效率。缺点：配对欠佳时，反而会降低效率。1.同源配对（自身配对）：同一受试对象用两种不同的实验方法；受试对象自身左右或者实验前后的对比。2.非同源配对（异体配对）：将具有相同条件的实验对象配成对子。例：将已按近似条件配好的10对小白鼠，用随机方法分配到实验组和对照组。（1）编号：对小白鼠进行对子编号，同时每个对子内的二只小白鼠也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共20个）。（3）归组（对子内两只小白鼠的随机）：事先规定每个对子内随机数字较小者分配到对照组；随机数字较大者分配到实验组。

随机区组设计（配伍组设计）实际上是配对设计的扩展。（1）将多方面条件相近的受试对象配成一组，称作一个区组（block）。（2）每个区组的受试对象个数取决于对比组组数。

(3)每个区组的受试对象被随机地分配到各对比组中。 A接受甲处理实验对象→配成区组→随机分配区组中B接受乙处理 C接受丙处理 D接受丁处理随机分组

随机分组

随机分组

随机分组

预

选

对

象

研

究

对

象

纳入

标准

区组1

区组2

区组3

区组n

?

?

?

按配伍

条件

4个水平

4个水平

4个水平

4个水平

优点：每个配伍组的受试对象有较好的同质性，缩小了受试对象间的个体差异，能提高实验效率，最大限度地满足了个处理组间的均衡缺点：要求配伍组内受试对象数与处理组数相同，实验结果若有缺失值，将降低统计效能交叉设计它是在自身前后配对设计的基础上发展起来的它可在同一病人身上观察两种或多种处理因素的效应。设计：配对分组:1组先A后B2组先B后A（阶段Ⅰ）（阶段Ⅱ）确定病人A处理(测量)B处理(测量)间歇期B处理(测量)A处理(测量)纳入标准阶段Ⅰ阶段Ⅱ成组交叉设计配对交叉设计后者较好，但实施配对并不容易交叉设计应该注意的主要问题：1、基本前提各处理方式不能相互影响，处理之间应有适当的间隔-清除阶段。两次观察的时间不能过长，处理效应不能持续过久。2、不适宜于具有自愈倾向或病程较短的疾病研究。优点：节约样本含量；能够控制个体差异，减少误差缺点：处理时间不能太长；受试对象中途退出或状态发生变化造成数据缺失。例：某研究者拟采用交叉设计观察A、B两种药物治疗18例高血压病患者的疗效。（1）编号：将受试者分别编号为1、2、3、4、…、17、18号。（2）产生随机数字：由计算器（计算机）产生18个随机数。（3）归组：随机数字较小的一半患者先用A药后用B药；较大的一半患者先用B药后用A药。

例：某麻醉医生研究催醒宁对氟呱啶的作用。拟用6只大鼠作此实验，均于腹腔注射氟呱啶40ml/kg和硫酸阿托品0.05ml/kg，在大鼠入睡后15分钟，腹腔注射催醒宁0.5mg/kg和等量生理盐水为对照药物，考察催醒宁对氟呱啶的作用。以用药后动物出现蹲和走动的时间为观测指标。析因设计将两个或多个试验因素的各个水平进行组合，对各种可能的组合都进行试验。用于分析各因素间的交互作用。寻找最佳组合。总的实验组数等于各因素水平数的乘积。例如，两个因素各有3个水平时，实验组数为3×3=9；四个因素各有2个水平时，实验组数为24=16。所以，因素数和各因素的水平数不宜过多。一般因素数不超过4，水平数不超过3。

优点：效率较高，不仅能够分析各因素内部不同水平间有无差别，还具有分析各种组合的交互作用的功能。

缺点：工作量较大，因此研究的因素和水平不宜过多。例某医师欲研究A、B两药是否有治疗缺铁性贫血的作用，以及两药间是否存在交互作用。用何试验设计可达到研究者的研究目的，并做出设计分组。

用A1、A2和B1、B2分别表示“用”与“不用”A药和B药；按2×2析因设计有4个实验组，分别为A1B1、A1B2、A2B1和A2B2。设计分组如下：第一组（A1B1）：A药+B药+一般疗法第二组（A1B2）：A药+一般疗法第三组（A2B1）：B药+一般疗法第四组（A2B2）：一般疗法五、样本含量的估计样本含量估计的意义样本含量过小，导致指标的不稳定样本含量过大，会增加实际工作的困难，浪费人力、物力等，还会引入更多的混杂因素。影响样本含量估计的因素四个主要因素：、1－、、

第一类错误的概率，即检验水准。，则n，一般取=0.05，还应明确单双侧。检验效能1−。

为第二类错误的概率，1−表示在特定的水准下，H1为真时检验能正确发现的能力。

（1-），则n

。（1-）>0.75，通常取0.8或0.9。允许误差

希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某统计量的差别大小。如=μ1−μ2，或=π1−π2。δ

，则n

。总体变异度s

，则n

，通常根据预实验、查阅文献和专业知识判断值。样本含量估计的方法1、样本均数与总体均数的比较（或配对比较）

确定和后，令